p120连环蛋白在血管发育和内皮屏障功能中的研究进展

Research progress on p120-catenin in vascular development and endothelial barrier function

摘要

p120连环蛋白（p120-catenin，p120ctn）是犰狳蛋白家族的重要成员之一，作为血管内皮钙黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-cadherin）的核心稳定因子，p120ctn在血管发育的全过程中具有多重作用。从新生血管的形成到后续血管完整性的维持，p120ctn的存在不可或缺。p120ctn参与调控脊椎动物胚胎血管的正常发育，促进内皮细胞增殖。同时，p120ctn也有助于黏附连接的维持与重塑，并能够通过改变细胞形态来调节黏附力。本文从血管生成和内皮屏障功能两方面，对p120ctn的研究进展进行综述。

Abstract

p120-catenin （p120ctn） is one of the crucial members of armadillo family， which is well known as a core stabilizing factor for vascular endothelial cadherin （VE-cadherin）. Throughout the entire process of vascular development， p120ctn plays multiple roles. From neovascularization to endothelial barrier， the presence of p120ctn is indispensable. It participates in regulating the normal development of vertebrate embryo vasculature and promoting endothelial cell proliferation. Additionally， p120ctn contributes to the maintenance and remodeling of adherens junctions and can modulate adhesion strength by altering cell morphology. This review summarized the latest research progress on p120ctn from neovascular development and endothelial barrier function.

Graphical abstract

关键词

p120连环蛋白（p120ctn） / 血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin） / 血管生成 / 内皮屏障

Key words

p120-catenin （p120ctn） / vascular endothelial cadherin （VE-cadherin） / neovascularization / endothelial barrier

p120连环蛋白（p120-catenin，p120ctn）最初于1989年作为Src激酶底物被发现，后被证实为犰狳蛋白家族（armadillo family）的一员，广泛表达于黏附功能较强的细胞中，如内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、神经元以及心肌细胞等^［1］。p120ctn是血管内皮钙黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-cadherin）的核心稳定因子，后者是构成内皮细胞黏附连接的主要蛋白，参与维持正常的血管功能，如调节血管通透性、免疫细胞跨内皮迁移与血管生成等。除此以外，p120ctn也参与Rho GTPase家族对细胞骨架的调控，通过改变细胞形态来调节血管的屏障功能。因此，p120ctn在血管生成及血管屏障中具有多重调控作用。

p120ctn对血管生成与屏障的调控作用和某些疾病的发生发展密切相关。家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative vitreoretinopathy，FEVR）是一种以视网膜周边部血管异常增生、晚期发生牵拉性视网膜脱离为特点的一组家族遗传病^［2］。研究发现p120ctn缺乏导致的血管发育和通透性缺陷是FEVR发生的潜在机制之一^［2］。在强侵袭性肿瘤中，VE-钙黏蛋白和p120ctn都存在异常表达，提示p120ctn可能与肿瘤侵袭浸润和血管生成密切相关^［3-4］。尽管p120ctn对维持正常血管功能极其重要，其在内皮细胞中的表达异常也有明显的临床相关性，近年来聚焦于p120ctn在内皮细胞中生理功能的综述文献却比较罕见。本文聚焦于p120ctn在血管生成、血管屏障调控功能方面的最新研究进展，为相关疾病治疗和药物开发提供新思路。

p120ctn分子结构和相互作用蛋白

p120ctn概述

p120ctn由定位于染色体11q11的CTNND1基因编码，是犰狳蛋白家族重要一员。犰狳蛋白家族成员拥有多个犰狳序列（armadillo，Arm），每个犰狳序列约由42个氨基酸构成，这些重复序列堆叠在一起，形成一个保守的三维结构。这些犰狳蛋白家族成员参与各种基本细胞过程，包括细胞间黏附、细胞骨架形成、胞内信号传导等。其中，p120ctn具有10个犰狳重复序列（图1），主要与钙黏蛋白、Kaiso转录因子以及微管相结合。

由于选择性剪切和转录起始位点的不同，p120ctn可表达多个亚型，主要为1~4亚型。人体组织中亚型1与亚型3分布较多。不同类型的细胞中，各种亚型的表达比例不同。p120ctn亚型1具有完整的N末端螺旋式盘旋结构，包含多个磷酸化位点，是最保守的，在成纤维细胞和巨噬细胞中普遍表达；而p120ctn亚型2和3分别从第55位和第102位蛋氨酸开始翻译^［6］。对于亚型2研究较少，作用并不明确。亚型3在上皮细胞中广泛表达。相比之下，p120ctn亚型4缺乏N端结构域和调节区，只有中央的犰狳结构域和C末端结构域，多表达于上皮细胞。目前对于内皮细胞中的p120ctn亚型研究较少，具体亚型的倾向性表达并不明确。不同亚型对于Kaiso等转录因子以及Rho GTPase家族成员具有不同的亲和力^［7］。p120ctn亚型3可以通过磷酸化依赖的机制促进Kaiso出核，此现象在其他亚型中并没有观察到^［8］。而对于Rho GTPase家族，所有的p120ctn亚型都可以通过其中心结合域结合Ras同源基因家族成员A（Ras homolog gene family member A，RhoA），但必须依赖p120ctn的N端结构域才能维持稳定的结合状态并实现对RhoA活性的有效抑制。因此p120ctn亚型4能结合RhoA，但由于缺乏N端调节区，对其没有调节作用，常作为实验工具，用于研究p120ctn非RhoA依赖的生理功能。此外，所有的p120ctn亚型都能激活Ras相关C3肉毒素底物1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1），且相关研究表明作用通路不同于RhoA，并不需要N末端结构域的参与^［9］。

VE-钙黏蛋白与黏附连接

黏附连接主要由VE-钙黏蛋白和连环蛋白两部分构成（图2）。VE-钙黏蛋白是跨膜蛋白，在细胞外液钙离子存在下，相邻细胞表面的VE-钙黏蛋白胞外区相互识别并发生同类分子间结合，通过相邻细胞间黏附实现与周围细胞的连结。VE-钙黏蛋白的胞内段则依次与p120ctn、β-连环蛋白以及γ-连环蛋白相结合。p120ctn与近膜结构域（juxtamembrane domain，JMD）结合，是钙黏蛋白-连环蛋白复合物的核心稳定剂，对黏附连接的维持有极其重要的意义。β-连环蛋白和γ-连环蛋白结合在胞内段的连环蛋白结合结构域（catenin-binding domain，CBD），其中β-连环蛋白参与Wnt信号通路的调控并能够通过α-连环蛋白与肌动蛋白细胞骨架结合^［10］；而γ-连环蛋白参与转录调控^［11］。

p120ctn与VE-钙黏蛋白

p120ctn是维持VE-钙黏蛋白稳定的中心因子。多项研究表明，p120ctn通过犰狳重复序列与VE-钙黏蛋白的JMD结合，可以阻止网格蛋白介导的VE-钙黏蛋白内吞，并有助于VE-钙黏蛋白在胞膜上的定位，从而稳定细胞膜上VE-钙黏蛋白水平。JMD包括一个内吞位点DEE，以及一个p120ctn关键结合位点GGG（图3）。将DEE位点突变为AAA会导致VE-钙黏蛋白内吞水平的显著降低；而当p120ctn与VE-钙黏蛋白的JMD结合时，能够掩盖DEE，抑制网格蛋白与VE-钙黏蛋白结合，有效减少VE-钙黏蛋白的内吞和黏附连接的降解^［12］。

多项实验证明，VE-钙黏蛋白的p120ctn结合位点GGG突变为AAA后，可以观察到p120ctn结合减少，VE-钙黏蛋白内吞水平显著增加，其细胞表面的表达水平明显下降；相反，过表达p120ctn会增加细胞VE-钙黏蛋白水平，抑制膜结合的VE-钙黏蛋白进入囊泡^［12］。这表明，p120ctn水平的变化可以调节钙黏蛋白的表达及膜定位，并最终维持黏附连接的完整性。

p120ctn与其他蛋白的相互作用

p120ctn可分布于胞膜、胞质与胞核，不同亚细胞结构的p120ctn行使着不同的功能。如前所述，细胞膜上的p120ctn是钙黏蛋白稳定性的主要促进因子，除了其本身对钙黏蛋白的稳定作用，p120ctn也能通过其Arm结构域和微管结合来维持黏附连接的稳定（图2），PLEKHA7和CLASP2是可能的辅助结合蛋白^［13-14］。在细胞质内，p120ctn是Rho等小GTPase家族活性的重要调节剂，核内p120ctn则是核转录因子Kaiso的结合伴侣^［3］。p120ctn与Rho家族的调节通路较复杂，可能通过与多个家族成员及调节分子的多种相互作用来调控Rho家族GTPase的活性^［1］，例如抑制该家族中的RhoA，活化Rac1和细胞分裂周期蛋白42（cell division cycle 42，CDC42）等，影响细胞骨架从而调节细胞的形态和运动。

p120ctn作为Kaiso转录因子的结合伴侣，能够参与核质运输并调节基因表达（图4）。Kaiso转录因子是一种双模式DNA结合转录因子，其通过C末端区域的锌指序列，与DNA上的Kaiso结合位点（Kaiso binding sites，KBS）以及甲基化CpG二核苷酸位点相互作用^［15］。与特定序列结合后，Kaiso通过在N端的POZ结构域招募转录共阻遏因子，如核受体共阻遏因子，促进靶基因启动子中的抑制性染色质结构形成并抑制转录。p120ctn 作为Kaiso的主要结合伴侣，与Kaiso的锌指序列结合，可能通过空间阻断或诱导Kaiso构象变化，促进Kaiso与DNA序列的解离，从而减少Kaiso介导的转录抑制^［16］。p120ctn与Kaiso的相互作用减轻了Kaiso对Wnt信号通路的抑制，从而促进β连环蛋白/转录因子4（β-catenin/transcription factor 4，β-catenin/TCF4）与DNA的结合^［17］。在上皮细胞中，酪蛋白激酶1（casein kinase，CK1）可以促进p120ctn磷酸化，上调p120ctn和Kaiso的结合水平，而在内皮细胞中的作用机制尚待研究^［18］。目前已在多种癌症中报道了Kaiso的异常表达和定位，包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌等，提示Kaiso对于肿瘤的发生发展有着复杂的作用^［19］，而作为Kaiso结合伴侣的核内p120ctn在肿瘤发生发展中的作用有待深入研究。

p120ctn与血管生成

胚胎血管发育始于中胚层内皮前体细胞聚集形成血岛，其融合形成卵黄囊和胚胎内的初级毛细血管丛。在后续血管生成阶段，血管出芽是其主要机制之一。在出芽过程中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）诱导内皮细胞黏附连接解离，激活尖端细胞的迁移能力。当出芽结构与相邻血管或新生芽体接触时，通过VE-钙黏蛋白介导实现血管吻合。此后，内皮细胞可以感知血流的剪切力并通过Kruppel样因子2（Kruppel like factor 2，KLF2）和Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）信号通路等多种机制调节基因表达和细胞功能^［20］。内皮细胞还通过分泌血小板衍生生长因子B（platelet-derived growth factor-B，PDGF-B）招募周细胞，并分泌血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）进一步稳定周细胞^［21］。稳定的内皮细胞进入静止的非增殖状态，形成连续的单层，通过上调VE-钙黏蛋白等机制促进血管稳定^［22］。在血管发育的过程中，VE-钙黏蛋白的动态调节十分重要，而p120ctn作为其核心稳定因子在血管生成的过程中必然起着重要的作用。

p120ctn敲除具有胚胎致死性

对斑马鱼、小鼠等动物的研究表明，p120ctn的敲除具有胚胎致死性^［23］。内皮细胞特异性敲除p120ctn的小鼠，在胚胎期第12.5天开始出现死亡^［24］。这些突变小鼠在胚胎发育的第9.5天时，主要血管表型仍正常。但从第11.5天开始，胚内和胚外血管系统均出现紊乱，微血管密度较同胚龄野生型小鼠严重减少。虽然p120ctn敲除效率较低的小鼠可以存活，但体型明显小于野生型对照组。Grimsley-Myers等^［25］的研究发现选择性突变VE-钙黏蛋白与p120ctn结合位点GGG也具有胚胎致死性。而突变VE-钙黏蛋白内吞位点DEE，可以挽救p120ctn缺乏导致的胚胎致死性。以上发现提示了在脊椎动物胚胎发育过程中，p120ctn通过稳定VE-钙黏蛋白在细胞膜的表达并抑制其内吞作用，发挥着不可或缺的调控功能。

p120ctn影响正常微血管模式的形成

研究发现，p120ctn条件突变的卵黄囊初始血管丛形成正常，但血管的重塑和扩张受到明显限制^［25］。与野生型相比，条件性突变体表现出血管新生异常，血管分支减少，盲端血管数量增加，无法形成均匀的血管网络。在仅有DEE位点突变的小鼠模型中，VE-钙黏蛋白内吞增加引发特异性微血管模式异常，具体表现为管径增大、总长度及分支减少，但盲端血管数量没有增加。另一方面，内皮特异性敲除VE-钙黏蛋白会触发视网膜血管过度出芽^［26］，而p120ctn或VE-钙黏蛋白过表达则均导致出芽受阻^［27］，表明细胞膜上VE-钙黏蛋白的表达水平影响新生血管的出芽过程。因此，作为VE-钙黏蛋白的分子伴侣，p120ctn通过抑制VE-钙黏蛋白内吞、稳定其细胞膜表达水平，从而驱动新生血管出芽和微血管模式的正常发育。

此外，选择性突变VE-钙黏蛋白与p120ctn结合位点GGG的小鼠胚胎期虽然存在出血和渗漏，但血管模式未有明显变化，这提示p120ctn可能尚有独立于VE-钙黏蛋白进行血管模式调控的机制。以上结果都表明VE-钙黏蛋白和其核心稳定因子p120ctn在早期血管发育中的重要性，并可影响正常血管模式形成。

p120ctn影响内皮细胞的增殖能力

内皮细胞的增殖缺陷是影响血管发育，导致血管分支减少，密度降低的原因之一。体外实验表明，p120ctn的缺失会明显降低内皮细胞的增殖能力^［28］。回补野生型p120ctn亚型1或亚型4均可恢复内源性p120ctn缺失内皮细胞中的VE-钙黏蛋白水平，同时提高细胞增殖能力。因p120ctn亚型4对Rho GTPase家族没有调节作用，上述回补实验表明p120ctn通过钙黏蛋白依赖而不是Rho GTPase依赖的机制调节内皮细胞增殖。研究证明，VE-钙黏蛋白能够通过β-连环蛋白间接与血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGF-R2）结合，减少了对丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的激活，从而影响增殖信号^［22］。p120ctn与VE-钙黏蛋白的结合是否对VEGF-R2下游信号转导存在正向调节作用从而维持细胞增殖，值得进一步研究。此外，在肺癌相关研究中，人肺腺癌细胞（SPC细胞）和人非小细胞肺癌细胞（A549细胞）核内p120ctn亚型3通过促进Kaiso出核，消除了Kaiso对细胞周期蛋白D1基因表达的负面影响，导致D1表达量上调，从而促进增殖，而其他p120ctn亚型并未发现有类似的功能^［29］。该机制在内皮细胞中是否存在尚不清楚，在未来研究中可作为新的探索方向。

p120ctn与内皮屏障功能

在内皮屏障形成的过程中，单个内皮细胞需要适当地改变形态，进而与相邻内皮细胞相互接触形成黏附连接，并保留在接收到炎症信号或者血管新生信号后重塑黏附连接的能力^［12］。

p120ctn参与调控细胞形态

Rho GTPase家族成员能够调节细胞骨架从而影响细胞的形态和运动。p120ctn能够抑制该家族中的RhoA，活化Rac1和Cdc42，参与细胞形态的调控^［12］。p120ctn调节Rho GTPase家族的机制尚不清楚，可能通过p190Rho GTP酶激活蛋白（GTPase activating proteins，GAP）在膜上局部抑制RhoA^［30］，也可能是直接抑制^［31］。p120ctn也被证明能够与vav鸟嘌呤核苷酸交换因子2（vav guanine nucleotide exchange factor2，Vav2）相互作用，从而激活Rac1^［32］和Cdc42^［33］。

Rho家族中的Rac1被证实与黏附连接密切相关。当p120ctn和VE-钙黏蛋白的结合被阻断时，过表达Rac1能够挽救受损的黏附连接^［34］。因此猜测，与VE-钙黏蛋白结合后，p120ctn在协助形成并稳定黏附连接的同时，也能够定位到质膜从而激活细胞皮质部的Rac1^［12］，但这一猜想目前尚未得到验证。

考虑到血管内皮细胞时刻承受着血流对其的剪切力^［35］，有研究通过测定细胞承受剪切力的能力来判断细胞间黏附的改变^［24］。在p120ctn与VE-钙黏蛋白正常结合的情况下，细胞外形较扁，面对剪切力不容易脱落；而在阻断了p120ctn与VE-钙黏蛋白结合后，细胞形态更圆，面对剪切力时容易脱落，提示p120ctn能够通过调控细胞形态来改变黏附连接的强度。这一观察为p120ctn调节黏附连接的作用提供了新的视角^［24］。

p120ctn影响新生血管完整性

p120ctn的缺失除了导致血管模式和形态出现严重缺陷，还会造成明显的出血^［25］。部分敲除p120ctn的杂合子小鼠在第12.5天的胚胎脑切片，明显可见出血和微血管的渗漏，提示血管的完整性严重受损。在VE-钙黏蛋白p120ctn结合位点GGG特异性突变的小鼠胚胎中也观察到相似的现象^［25］。而对于VE-钙黏蛋白内吞位点DEE特异性突变的小鼠，在出生前后均无明显出血，肺通透性也无明显异常，提示内皮细胞完整性并未受损。这些研究表明p120ctn促进钙黏蛋白稳定表达于细胞膜、减少钙黏蛋白内吞的作用对维持新生血管完整性是不可或缺的。

p120ctn维持脑内新生血管完整性的作用可能与N-钙黏蛋白（Neural-cadherin，N-cadherin）有关。N-钙黏蛋白也在内皮细胞中表达，并在血管发育中发挥重要作用。在野生型小鼠中，N-钙黏蛋白主要分布在神经管附近的血管中，然而在p120ctn敲除的胚胎鼠中，明显可见N-钙黏蛋白水平下降，周细胞招募减少，进而使得胚胎脑中微血管的周细胞覆盖减少。对于发育中的胚胎鼠，周细胞的缺失导致微血管的出血和水肿。研究显示，p120ctn敲除小鼠中紧密连接蛋白claudin-5在表达或定位上并未出现明显差异，但周细胞表达水平明显下降，证明周细胞缺失是p120ctn突变胚胎脑出血的根本原因^［25］。

p120ctn稳定黏附连接

p120ctn与VE-钙黏蛋白的结合对于细胞形态和新生血管的完整性有着重要的意义。大部分的研究集中于p120ctn抑制内吞，稳定钙黏蛋白的作用，然而，在敲除p120ctn的内皮细胞中，补充VE-钙黏蛋白后，内皮屏障并不能被完全修复。两方面的原因导致：（1）在缺乏p120ctn的情况下，VE-钙黏蛋白的内吞也相应增强，内皮屏障依然受损。Grimsley-Myers等^［25］的研究表明，在VE-钙黏蛋白p120ctn结合位点GGG特异性突变的内皮细胞出现VE-钙黏蛋白内吞的增强；而突变VE-钙黏蛋白内吞位点DEE，可以部分挽救p120ctn缺乏导致的黏附连接缺陷，提示VE-钙黏蛋白的内吞过程可通过改变细胞膜上VE-钙黏蛋白的含量，影响内皮屏障功能。（2）p120ctn有独立于抑制VE-钙黏蛋白内吞以外的调节内皮屏障的作用机制。Garrett等^［28］报道，在突变VE-钙黏蛋白内吞位点DEE并进行p120ctn敲除的同时，过表达VE-钙黏蛋白，依然无法彻底挽救内皮屏障。提示在缺乏p120ctn的情况下，即便细胞膜上VE-钙黏蛋白的含量达到正常水平，也无法完全弥补黏附连接的缺陷。

近年来陆续有研究揭示p120ctn抑制VE-钙黏蛋白内吞以外的作用。已有报道p120ctn可通过调节VE-钙黏蛋白的横向聚集^［36］，限制其在细胞膜表面的扩散，并辅助VE-钙黏蛋白定位于细胞膜上的脂筏结构^［37］，加强细胞之间的黏附连接。此外，p120ctn的缺失会促进Src活化，导致钙黏蛋白磷酸化增强^［38］，从而减弱黏附连接。恢复p120ctn的表达之后，磷酸化的外源性VE-钙黏蛋白也能与之结合，有助于修复受损的内皮屏障^［27］。独立于抑制VE-钙黏蛋白内吞，p120ctn调节黏附连接的作用加深了对p120ctn参与内皮屏障调节的认识。

炎症背景下p120ctn参与黏附连接重塑

黏附连接并不是一种静态的连接，在体内，血管内皮暴露于炎症因子和血管生成因子等多种信号分子，决定了黏附连接始终处在一个形成、分解和重排的动态过程中。多种血管内皮炎症模型均已证实p120ctn对于黏附连接的分解和重组有重要的作用。在凝血酶诱导血管通透性增加的模型中，p120ctn与VE-钙黏蛋白解离增加，VE-钙黏蛋白内吞也相应增强，导致原有的黏附连接分解，出现内皮屏障缺陷，而补充p120ctn则可以缩短血管通透性恢复正常所需的时间^［39］。在IL-1β诱导的模型中也得出了相似的结果^［40］。上述研究提示p120ctn在炎症背景下有降低过高的血管通透性的作用。此外，有研究表明p120ctn是炎症过程中白细胞跨内皮迁移（transendothelial migration，TEM）的重要介质^［41］。在TNF-α诱导下，p120ctn和VE-钙黏蛋白会在内皮细胞膜上形成一个瞬时的间隙以促进白细胞经该位点实现跨内皮迁移。在此过程中，p120ctn能够抑制VE-钙黏蛋白的磷酸化，从而上调其在黏附连接处的表达，提示p120ctn对炎症过程中黏附连接的动态重塑有着精细的调控作用^［42］。

p120ctn对肿瘤微环境和肿瘤血管的影响

p120ctn的编码基因CTNND1基因被证实为抑癌基因^［43］，提示p120ctn可能有抑癌作用。在食管、口腔、胃部靶向敲除p120ctn的小鼠中，可以观察到浸润性鳞状细胞癌的发生，对应的肿瘤微环境中存在肿瘤基质胶原纤维和致瘤性炎症细胞聚集的现象。目前关于p120ctn抑癌作用的文献更多聚焦于其与E-钙黏蛋白的相互作用，即p120ctn缺失会破坏上皮或癌细胞的黏附连接，使得肿瘤侵袭力增强，而内皮细胞中p120ctn的相关研究并不深入，大多和肿瘤介导的炎性微环境相关。例如，胶质母细胞瘤高水平的循环IL-8能够诱导VE-钙黏蛋白和p120ctn的S-亚硝基化，从而增加血管通透性，可能是导致胶质母细胞瘤强侵袭性的一种机制^［4］。其他肿瘤中是否存在类似的情况还需进一步探究。

结语

p120ctn对于血管发育和内皮屏障均有着不可或缺的作用，现有研究普遍认为其作用机制主要依赖于对细胞膜表面VE-钙黏蛋白水平的调控。然而p120ctn影响微血管模式形成的分子机制尚不清楚，目前相关研究仅停留于现象观察；p120ctn通过Rho GTPase家族调节内皮屏障的作用通路也需要更多的深入研究。核内p120ctn作为转录因子Kaiso的结合伴侣，减少Kaiso对靶基因表达的抑制；在多种侵袭性肿瘤中，发现p120ctn和Kaiso的异常表达，提示p120ctn与肿瘤迁移、浸润密切相关^［44］。近年来，作为VE-钙黏蛋白核心稳定因子的p120ctn在肿瘤血管生成方面扮演的调控角色逐渐受到重视，被认为在肿瘤诊断治疗和分型预后等方面有巨大潜力。随着p120ctn调节血管生理功能机制研究的进一步深入，p120ctn或将成为侵袭性肿瘤的诊断与治疗新靶点。

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