老年恶性肿瘤患者合并肌少症的神经免疫学研究进展

Research progress of neuroimmunology on elderly patients with malignant tumor and sarcopenia

摘要

老年恶性肿瘤患者常伴有肌少症，这在很大程度上与癌症患者的恶病质状态相关。尽管肌少症与恶病质患者都存在肌肉损失，但二者之间也存在显著差异。研究表明，肌少症由衰老、内分泌、运动神经元缺失、恶病质、炎症、营养不良等多种因素导致。肌少症与神经及免疫系统的相关研究逐步深入，本文阐述恶性肿瘤患者合并肌少症的研究进展，聚焦神经免疫学方向，剖析其发生发展的机制，分析恶性肿瘤患者合并肌少症的影响因素与干预措施。

Abstract

In elderly patients with malignant tumor， sarcopenia frequently co-occurs， which is largely attributed to the cachexia state observed in cancer patients. Although both sarcopenia and cachexia involve muscle loss， there are significant distinctions between the two conditions. Current research indicates that sarcopenia is a multifactorial condition， influenced by factors such as aging， endocrine dysfunction， motor neuron loss， cachexia， inflammation， and malnutrition. With the increasing depth of research into the correlation between sarcopenia and the nervous and immune systems， this article reviews the research progress on sarcopenia in patients with malignant tumors， with a focus on neuroimmunological aspects. It systematically analyzes the mechanisms underlying its onset and progression， as well as the influencing factors and potential intervention strategies for sarcopenia in this patient population.

Graphical abstract

关键词

恶性肿瘤 / 肌少症 / 恶病质 / 神经免疫学 / 老年人

Key words

malignant tumor / sarcopenia / cachexia / neuroimmunology / the elderly

近年来，恶性肿瘤相关肌少症受到广泛关注，肌少症的发生发展密切关系着肿瘤患者的进展及预后^［1-2］，15%~50%的癌症患者合并肌少症^［3］。癌症恶病质是由癌症引发的继发性综合征，容易与肌少症相混淆^［4］。此外，国内外研究表明肌少症与神经系统联系紧密^［5］。鉴于当前针对肿瘤患者合并肌少症的资料较为匮乏，而且很少对其与神经免疫相关的研究进展进行总结，因此，本文从肿瘤患者合并肌少症与恶病质状态的鉴别要点、肿瘤患者合并肌少症与神经免疫系统的联系、肿瘤患者合并肌少症的影响因素及其干预措施等方面展开综述。

恶性肿瘤与肌少症相关性

肌少症是以骨骼肌肌量减少为显著特征，随着年龄进行性增长伴有肌肉强度下降以及肌肉生理异常的衰弱综合征^［6-8］。诊断方法之一为：正常或超重（BMI<30 kg/m²）的男性或女性其骨骼肌指数（L3区域肌肉/高度²）分别<52 cm²/m²和<38 cm²/m²；或者肥胖（BMI>30 kg/m²）的男性或女性分别<54 cm²/m²和<47 cm²/m^2［9］。临床上能够借助常规CT和MRI来测量C3水平的低骨骼肌质量^［10］。

据报道，在60~70岁人群中肌少症发生率为5%~13%，而在80岁以上人群中，其发生率为11%~50%；在癌症患者中，肌少症的发生率高达38%^［11-13］，根据癌症部位不同，肌少症发生率从24%（胃癌）到79%（小细胞肺癌）不等^［13］。另有研究统计了3 000多例Ⅰ~Ⅲ期结直肠癌患者合并肌少症的数据，发现未超过60岁的成年患者合并肌少症占比26.8%^［14］。国内一项研究纳入了167例胃肠道恶性肿瘤患者及88例正常对照组进行分析，发现胃肠道恶性肿瘤患者的肌少症患病率与正常对照组相比差异无统计学意义，但是结直肠癌患者的肌少症患病率随年龄增加且男性患者显著多于女性^［15］。骨骼肌减少与癌症患者的预后有着紧密联系^［16］，肌少症影响了约80%的晚期癌症患者，占癌症相关死亡因素的30%~50%^［14］，这一结论在前列腺癌、食管癌、胰腺癌、妇科癌症等多个领域均已得到证实^［17-20］。

国内有研究为评估肌少症与晚期癌症患者抗肿瘤治疗预后之间的相关性，对740例晚期癌症患者采用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）来增强肿瘤抗T细胞功能，进而改善患者预后^［12］。通过分析1年无进展生存率（progression-free survival rate，PFS）、1年总生存率（overall survival rate，OS），并与患肌少症组相比较，结果显示骨骼肌减少状态会通过T细胞衰竭等机制使肿瘤细胞发生免疫逃逸，从而显著降低ICIs疗效，由此认为肌少症是接受ICIs治疗的晚期癌症患者生存的不利因素^［12］。此外，对骨骼肌状态进行常规评估具有极其重要的意义，一方面有助于医师判断哪些患者可能从抗肿瘤治疗中获益，另一方面有助于评估哪些患者可能处于疾病进展的高风险之中。目前，生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）由于其无创、高效且操作简单，可以作为恶性肿瘤患者治疗前监测肌少症的有效方法^［21］。

恶性肿瘤患者合并肌少症与恶病质状态的鉴别

肌少症（15%~50%）和癌症恶病质（25%~80%）增加癌症患者肌肉损失的风险。癌症恶病质（或称恶液质）是一种多因素综合征，其特征是骨骼肌质量的进行性损失，同时伴有脂肪组织损耗、系统性炎症和其他代谢异常，可导致残疾、疲劳、生活质量下降和生存期缩短等功能损害^［22-23］。

肌少症和癌症恶病质在老年癌症患者中非常普遍，可以单独或同时发生，一般癌症恶病质患者常伴有肌少症，但是二者之间也存在一定的差异^［24-25］。欧洲老年人肌肉减少症工作组（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP2）提出的诊断肌少症最新标准为肌力低，而诊断癌症恶病质的主要标准为体重降低。故当出现肌少症合并体重降低时，应警惕是否发展为恶病质。骨骼肌细胞通过特定干细胞（如卫星细胞）的活化和分化再生，骨骼肌肌纤维可分为Ⅰ型（快型肌纤维）和Ⅱ型（慢型肌纤维），根据骨骼肌表型重塑理论，随着年龄的增长，肌少症患者部分肌纤维从Ⅱ型向I型转变，以Ⅱ型纤维卫星细胞的大小和数量减少为主，同时伴有肌内和肌间脂肪浸润^［7］。少有研究阐述癌症恶病质的表型重塑过程，目前的研究表明，其主要表现为Ⅰ型肌纤维表达特异性下降，同时Ⅱ型肌纤维表达增加，这意味着肌肉纤维朝着恶病质发展时从缓慢到快速的转变^［4］。此外，肌少症患者的炎症水平常呈轻度或隐性，而癌症恶病质患者则伴有显著的全身炎症水平升高，通过全身炎症引发一系列的身体机能紊乱^［25］。早期发现并诊断肌少症能够使机体在功能系统尚未完全崩溃时采取干预措施，从而有效改善癌症患者预后，所以合理鉴别恶性肿瘤患者合并肌少症与恶病质状态密切相关。

恶性肿瘤合并肌少症与神经免疫系统联系紧密

肌少症的影响因素并非局限于肌肉自身^［26］，研究结果表明，神经系统功能完整性的下降在很大程度上影响了骨骼肌握力和腿伸肌力量的变化^［27］。衰老也会使神经肌肉系统发生显著改变，如去神经化、神经肌肉接头形态碎片化以及神经肌肉传递功能改变（例如兴奋-收缩解耦和肌腱特性改变）^{［26，28］}。由于神经系统与免疫系统之间辅车相依^［29］，因此当二者感知外源性物质（如炎症因子和肿瘤时）时机体则会发生一系列复杂奇妙的反应。

自主神经系统与免疫系统

1916年，Langley首次提出由交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）和副交感神经系统（parasympathetic nervous system，PNS）共同组成的自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）是维持生物体内环境稳定的基本机制^［30］，并且这一系统在协调神经免疫过程中发挥着重要作用。当机体SNS激活后，可刺激巨噬细胞浸润、加剧炎症反应、促进血管生成、加速上皮-间质转化和肿瘤侵袭，同时抑制细胞免疫反应，调节基因表达程序，从而促进了实体肿瘤转移^［31］。

炎症是机体失衡所触发的一种适应性免疫系统防御反应。炎症反应失调致使组织器官功能损伤^［32］。巨噬细胞分为M1和M2两种类型，在介导炎症、调节肿瘤微环境以及促进细胞转移方面发挥着关键作用^［33］。在某些环境下，活化的巨噬细胞能够合成儿茶酚胺，从而提供局部的非神经元肾上腺素能信号^［31］。肾上腺素能受体（adrenergic receptor，AR）存在于接受交感神经支配的各种器官中，能与肾上腺素（epinephrine，E/adrenaline，A）和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE/noradrenaline，NA）发生反应，分为α和β受体。β肾上腺素能信号可刺激肿瘤细胞产生趋化因子，如巨噬细胞集群式刺激因子（cluster stimulating factor-1，CSF-1）和单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant proteins-1，MCP-1），进而显著增强巨噬细胞向肿瘤细胞实质的募集。而且，M1型巨噬细胞分泌并促进IL-1家族因子（包括IL-1β、IL-37）、IL-6及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的释放。由此可见，β肾上腺素能信号可以通过增强巨噬细胞在肿瘤中的表达，进一步加快肿瘤患者机体的炎症反应。另一方面，交感神经的激活会削弱先天免疫，其末梢表达的NA可以抑制炎症活动，例如抑制巨噬细胞脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）表达的TNF-α，并抑制IL-1β或IL-6的产生^［34］。

迷走神经（vagus nerve，VN）隶属于PNS，IL-1β是刺激大脑激活炎症级联反应的关键要素。有学者认为，迷走神经副神经节上的IL-1β受体是中枢神经传入反射的主要启动子。在经典的迷走神经胆碱能抗炎途径中，迷走神经传入纤维向NS［主要是孤束核（solitary nucleus，NTS）］传递外周炎症信号^{［31，35-36］}，释放乙酰胆碱（acetylcholine，ACh），激活神经元以及巨噬细胞的α7尼古丁乙酰胆碱受体（nicotinicacetylcholine receptor α7，nAChRα7），从而抑制炎症因子产生，并且可能降低免疫系统活性^［36］。关于炎症激活VN传入的具体机制有待进一步研究^［34］。

衰老会导致ANS发生一些变化，例如去神经化、髓鞘增厚以及轴突运输速度减缓等，这些变化可能会降低机体对常见生理应激源的适应能力，并增加罹患损害自主功能疾病的风险^［28］。

当炎症反射被激活后，ANS的SN和VN分支会呈现协同效应，VN借助其传入（激活神经-垂体-肾上腺轴，即NPA轴）和传出（激活胆碱能抗炎通路，即CAP通路）纤维发挥抗炎特性。VN传出纤维可通过巨噬细胞的尼古丁受体抑制细胞因子释放，还能通过末梢释放ACh起到抗炎作用（Ach抑制TNF-α、IL-6和IL-8，但不会减少抗炎细胞因子IL-10的表达）。由持续炎症过程引发的疼痛可以通过影响NE的“逃跑或战斗”反应来激活SN分支^［34］。研究发现，迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）技术或者恢复VN张力为减轻ANS功能障碍提供了可能，特别是在以疼痛和生活质量下降为特征的慢性疾病与炎症中（如纤维肌痛）^{［34，37］}，该技术可能作为减轻恶性肿瘤合并肌少症患者慢性炎症的治疗靶点。

SNS与骨骼肌运动神经系统

SNS对肌肉运动神经支配和ACh受体（acetylcholine receptor，AChR）稳定性有着广泛的影响。SNS能够调节神经肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）的传递，维持鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein 2，Gαi2）处于合适的表达水平，并抑制肌原蛋白、组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase4，Hdac4）的增生，阻止肌肉环指蛋白1（muscle RING finger‐containing protein 1，MURF1）水平上升，防止肌肉萎缩并维持突触后膜AChR水平^{［28，38］}。Gαi2作为一种构成型活性突变G蛋白亚基，有助于促进骨骼肌肥大、成肌细胞分化和肌肉再生。在衰老性肌少症中，由于去神经支配的速度超过再神经支配^［7，28］，交感神经去神经后，Gαi2蛋白水平显著降低，进而引起骨骼肌萎缩。

随着年龄增长，外周交感神经元中β1-AR表达下降，导致NA释放的减少，从而引起终板电位（endplate potential，EPP）和突触囊泡释放量的下降，意味着运动轴突功能随之降低，传导神经冲动的能力减弱，SN活动也随之变弱。因此，维持SN活动能够增强肌纤维运动神经支配。沿着此方向继续探索，学者们发现Hand2转录因子的持续表达可以维持交感神经元活动，有效地避免Gαi2水平在衰老和肌肉运动去神经相关的信号级联反应的激活时而下降^［28］。此外，Hdac4在介导骨骼肌对去神经支配的反应中发挥作用，抑制其表达或许是治疗神经源性肌肉萎缩的一个重要靶点^［28］。

转录因子核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）可由NIK顶端激酶（NF-κB-inducing kinase NIK，MAP3K14）驱动非典型信号通路激活^［39］，NF-κB在促炎信号通路中扮演着重要角色^［40］，当NAChRα7激活后，能够通过抑制toll样受体4（toll-like receptor，TLR4）诱导的NF-κB和p38丝裂原蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）的激活，进而减少炎症细胞因子的产生^［36］。同时，NF-κB也是调控肌肉萎缩过程中的关键环节^［41］（图1）。在癌症恶病质研究中发现，由NF-κB介导的自我更新因子配对框（paired box 7，Pax7）持续表达会抑制肌分化因子D（myogenic differentiation，MyoD）和成肌素的表达，从而损害骨骼肌再生。此外，NF-κB激活叉头盒（forkhead box O，FOXO）会引起泛素连接酶Atrogin 1和MURF1的转录增加，从而促进肌肉蛋白降解^［25］。当NIK过表达时，可能会引发肌少症，多项研究表明针对NF-κB的靶向治疗能够消除肌肉萎缩^{［28，39，41］}。由此推测，NF-κB信号通路的激活可能在衰老性肌少症的发生发展中发挥重要作用^［40］。Hand2转录因子在表达过程中可以使NF-κB处于核排斥状态，从而减轻肌肉萎缩^［28］。

CNS与骨骼肌运动神经系统

老年人脑桥蓝斑（locus coeruleus，LC）神经元密度的进行性降低与活动能力受损存在关联，这表明CNS可能在骨骼肌运动中发挥了关键作用。有研究构建了在中央和外周去甲肾上腺素能神经元中表达通道素2的小鼠模型，研究结果表明：LC不调控NMJ的传递，可能是由于该区域未与节前交感神经元构建突触，CNS投射与NMJ传递和肌肉运动神经支配在功能上的相关性尚不明确，今后可以探索其他脑干的去甲肾上腺素能神经元与脊髓中间外侧（intermediolateral，IML）在功能上的联系^［28］，以探讨CNS在骨骼肌运动中的机制。

恶性肿瘤患者合并肌少症的影响因素

恶性肿瘤患者合并肌少症是多因素导致的，且这些因素与神经免疫学息息相关。常见代谢异常包括炎症细胞因子升高、胰岛素抵抗（insulin resistence，IR）增加、激素水平改变、线粒体异常等^［42］。

炎症细胞因子

炎症细胞因子会促使肌肉萎缩^［42］，刺激蛋白质分解代谢并抑制肌肉合成。越来越多的证据表明，机体发生炎症反应时所释放的炎症细胞因子，如IL-1、TNF-α以及IL-6，在肌少症和癌症恶病质的降解细胞过程中起到重要作用^［44］，IL-1和TNF是支持T细胞和特异性免疫针对抗原反应发生及发展的要素。TNF-α可通过生成活性氧（reactive oxygen species，ROS）造成肌肉萎缩。

与上述炎症细胞因子类似，IL-8由中性粒细胞释放，在癌症恶病质患者中总体水平较高，但鲜有研究提供支持^［44］。研究发现，IL-8除了在急性炎症中作为中性粒细胞趋化剂，也可成为炎症和癌症的治疗靶点^［45］。随着年龄增长，机体处于慢性炎症状态，慢性炎症被视为一种潜在的病理状态，主要表现为淋巴细胞浸润^［40］。全身炎症［其标志物为中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）升高］是导致肿瘤患者死亡风险增高的独立危险因素，通过增强肿瘤的侵袭性或者降低预后来降低患者生存率。但肌少症和全身炎症与恶性肿瘤的相关性尚未得到深入研究。Elizabeth等^［46］通过对2 470例非转移性结直肠癌患者（colorectal cancer，CRC）的前瞻性队列研究，发现诊断癌症前NLR升高与肌少症相关，肌少症合并全身炎症使CRC患者死亡风险几乎翻倍。此外，一些研究^［46-47］也证实，肌少症合并NLR升高会导致患者预后不良，需要强化治疗才能提高生存率。在晚期口腔鳞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）患者中的研究发现，骨骼肌减少合并全身炎症对预后存在负协同影响^［48］。肌少症的诊断以及全身炎症标志物（NLR、IL-23水平）升高，可能有助于鉴别预后不良的早期肿瘤患者，在临床预后方面具有较高的应用潜力^［49］。

IL-33属于炎症细胞因子IL-1家族，是一种警报蛋白^［50］，它既可以在细胞核中作为核因子进行组成性表达，又可被损伤或坏死的细胞当作细胞因子释放出来，以此警示免疫系统组织受到损伤，并且通过激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路来进一步激发免疫反应。IL-33主要由局部间充质基质细胞（mesenchymal stromal cells，MSCs）产生，除了与骨骼肌中的神经结构（如能控制本体感觉的神经纤维、神经束和肌梭等）密切相关^［51］，还参与肿瘤的发生、发展和转移^［50］。由于肌肉调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）会高水平表达IL-33受体特异性受体肿瘤发生抑制子2（specific receptor tumor suppressor 2），因此IL-33能够调节小鼠肌肉中Treg细胞的稳态，进而改善老年小鼠中肌肉再生的缺陷。但由于其兼具抗癌和促癌作用^［50］，且与肌少症关系不明确，对于肿瘤合并肌少症患者是否需要补充IL-33尚无定论。

内分泌异常

骨骼肌是胰岛素诱导葡萄糖代谢的主要器官。脂肪毒性、氧化应激以及脂肪组织来源的炎症均会使骨骼肌中的葡萄糖分解和蛋白质合成发生改变，并引起IR与骨骼肌萎缩^［52］。一项针对乳腺癌的病例对照研究^［53］指出，肥胖和IR可导致肠促胰岛素出现缺陷，这种情况会引起继发性的骨骼肌功能障碍。特别是在肥胖女性人群中，当葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulin stimulating polypeptide，GIP）和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide，GLP-1）的水平超过1.8×10^-2 g/L时，乳腺癌的发生率会显著上升，同时肌肉质量指数也会显著下降。此外，肠肌轴与IR引发的肠生态失调有关，这会增加内毒素血症风险，减少短链游离脂肪酸，直接影响并诱发肌少症。在脂肪组织巨噬细胞中，还存在一种高表达的致癌转录因子——干扰素诱导因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4），研究发现体内缺乏该因子会使脂肪组织、肝脏和骨骼肌中出现炎症反应，并通过促进脂肪组织巨噬细胞M1型向M2型分化，从而产生IR和代谢功能失调^［54］。

自噬是一个存在于真核生物细胞质中的分解代谢过程，它能够将异常的细胞器转运至溶酶体，进而实现细胞器的循环再生，在进化上高度保守^［55-56］。在维持细胞稳态如新陈代谢、结构重建、生长发育中起着关键作用。研究发现，机体自噬功能随着年龄的增长逐渐衰减，与骨骼肌萎缩密切相关^［57］。过度自噬或自噬不足都将导致肌肉萎缩或肌少症的发生。另外，衰老肌肉中线粒体活性氧过量和肌细胞内脂质积聚都与IR相关^［58］，骨骼肌中选择性自噬（包括线粒体自噬和脂质自噬）受到损伤可能是诱发IR的因素之一。国内一项研究针对大鼠腓肠肌进行12周的运动干预训练（训练方式有普通跑步、抗阻训练以及二者交替进行），并据此将大鼠分为6组（其中幼龄鼠为对照组），采用Western blot和单向方差分析^［55］。结果显示，运动干预通过下调Atrogin-1和MuRF1来抑制肌肉降解，还能通过下调蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）或雷帕霉素哺乳动物靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）以及FOXO3a信号通路，上调MAPK水平，进而调节自噬功能状态和线粒体质量^［55］。因此，癌症患者需要维持或者优化自噬功能状态，以防止肌萎缩及肌少性肥胖的发生。

激素水平改变

男性晚期癌症患者常伴有性腺功能减退，性腺功能减退主要体现为雄激素缺乏症，这可能是诱发癌症恶病质和肌少症的一个关键因素^［59］，但具体机制尚不明确。目前尚无确切的男性晚期癌症雄激素缺乏的流行病学资料提示哪些患者应接受睾酮替代疗法，有待进一步研究。

线粒体异常

神经细胞和肌肉细胞中的线粒体异常是导致骨骼肌减少的潜在因素之一，涉及的机制有线粒体动力学受损、线粒体自噬减少、线粒体DNA（mitochondrial deoxyribonucleic acid，mtDNA）损伤和呼吸链缺陷等^［58］。鉴于线粒体在调节突触功能时具有动态作用，突触线粒体更容易出现mtDNA缺失的情况。线粒体功能发生障碍，会促使神经肌肉传递失调及NMJ的改变，最终致使肌纤维出现去神经化现象。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator，PGC-1α）主要调节线粒体生物发生，在老年骨骼肌中其mRNA和蛋白水平均下降。在恶病质期间，驱动ATP合成的质子梯度会因解偶联蛋白（uncoupling protein UCP1，UCP3）的激活而遭到破坏，这使得静息能量消耗（resting energy expenditure，REE）增加，同时ATP生成减少，进而引发骨骼肌线粒体异常，进一步加重肌肉损耗，促进肌肉萎缩^{［25，60］}。

结语

恶性肿瘤患者存在肌少症、营养不良和恶病质的风险较大，严重影响患者的生存质量和预后。本综述重点从神经免疫学的角度分析癌症患者合并肌少症的发生发展机制，包括神经肌肉功能降低、全身性炎症、线粒体功能障碍、内分泌异常等，总结了防止交感神经去极化、抑制Hdac4过表达、针对NF-κB靶向治疗、减少炎症反应、维持或者优化自噬功能状态以及睾酮替代疗法等一系列可能的干预方案。虽然研究在不断揭示神经免疫系统的潜在作用，但对于恶性肿瘤合并肌少症患者的相关研究较少，需要进一步研究阐明神经免疫系统在恶性肿瘤患者伴肌肉功能下降方面的机制，以辅助制定针对性防治策略。在临床中常规评估癌症患者的骨骼肌状态，尽早发现肌少症，改善癌症患者的预后。

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