母乳改善早产儿脑损伤和神经发育的研究进展

Research progress on breast milk improving brain damage and neurodevelopment in preterm infants

摘要

随着围产医学和新生儿科学的不断发展，小胎龄和低出生体重早产儿的存活率有所提高，但脑损伤以及远期不良神经发育结局发生率仍较高。母乳是早产儿首选的肠内营养来源，对早产儿的生长、发育、免疫、代谢等功能有重要作用，对神经系统的影响也越来越得到重视，母乳不仅能促进早产儿大脑的发育和成熟，还能有效降低脑损伤的发生率和严重程度，从而改善远期神经发育结局。本综述旨在探讨母乳对早产儿脑损伤和修复、脑结构成熟及神经发育结局的影响，并分析可能的原因，以进一步增强母乳对早产儿神经发育重要性的认识。

Abstract

With the continuous development of perinatal medicine and neonatology， although the survival rate of infants with low gestational age and low birth weight has improved， the incidence of neurodevelopmental morbidities remains high. Breast milk is the preferred source of enteral nutrition for preterm infants， playing an important role in growth， development， immunity， metabolism， and other functions. Of particular note is its effect on the nervous system， not only promoting brain development and maturation in preterm infants， but also effectively reducing the incidence and severity of brain injury， thereby improving long-term neurological outcomes. This review aims to explore the effects of breast milk on brain injury and repair， brain structural maturation， and neurodevelopmental outcomes in preterm infants， in order to further enhance the understanding of the importance of breast milk for the neurodevelopment of preterm infants.

关键词

母乳 / 早产儿 / 脑损伤 / 神经发育

Key words

breast milk / preterm infants / brain injury / neurodevelopment

近年来全球新生儿总体出生率下降，但早产儿出生率没有明显变化^［1］，极低出生体重儿（very low birth weight infants，VLBWI）和极早产儿（very preterm infants，VPI）出生率有增长趋势^［2］。随着围产期救治技术的进步，早产儿存活率不断提高，但由于器官发育不成熟及围产期不良因素，生长发育迟缓、脑损伤及远期神经发育障碍（如认知、运动、语言和行为功能障碍）的发生率仍较高^［3-4］。这不仅降低儿童的生活质量，也加重家庭经济、心理负担和社会干预成本。由于早产儿脑损伤仍无有效的治疗手段，神经发育障碍也多依赖康复指导，因此早期预防成为防治的关键。越来越多的研究指出早产儿神经发育与早期营养摄入密切相关^［5］。母乳作为新生儿最理想的食物，富含宏量和微量营养素以及多种生物活性成分，包括免疫球蛋白、细胞因子、生长因子、激素、益生菌等^［6］。母乳中的有益成分可预防或改善早产相关疾病，尤其在神经系统中，可促进大脑及微观结构的发育，预防脑损伤发生，改善短期和长期神经发育结局^［7］。早产儿由于疾病或活力低下等问题，出生后会在新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）度过数星期甚至数月，而NICU大多为封闭式管理，可能存在母婴分离、母乳管理困难等问题；国内母乳库建立时间晚、数量少，导致部分NICU母乳喂养面临诸多困难^［8］；另外，严重的生理、心理因素或社会因素，也可能导致母亲泌乳不顺利或中断，造成早产儿母乳量的供需不平衡，导致母乳喂养失败。我国曾有研究发现新生儿住院期间早产配方奶粉喂养率高达77%^［9］。因此本文就母乳对早产儿脑损伤及近、远期神经发育的影响及潜在机制进行综述，为进一步提倡、鼓励母乳喂养提供重要依据，同时提高医师和早产儿父母对于母乳在早产儿神经发育中重要地位的认知和关注。

母乳预防和修复早产儿的脑损伤

对脑室内出血的保护作用

生发基质-脑室内出血（germinal-intraventricular hemorrhage，GM-IVH）和脑白质损伤（white matter injury，WMI）是早产儿常见脑损伤，其严重程度和并发症与远期神经预后密切相关。IVH是早产儿最常见的颅内出血，随着出生胎龄越小和体重下降，发病率显著提高^［10］。母乳喂养可降低早产儿IVH的发生率和严重程度，且随着喂养量增加和时间延长，效果更明显。我国一项多中心研究发现，在VPI中母乳喂养量>50%喂养总量可降低IVH发生率，特别是Ⅰ~Ⅱ级IVH^［11］。类似地，Carome等^［12］发现接受纯母乳喂养的VLBWI重度IVH和脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）的发生率更低（P<0.006）。这可能与母乳中，尤其是初乳中富含的转化生长因子β（transforming growth factor-beta，TGF-β）有关^［13］。脑内TGF-β可通过介导血管生成素-2、Ⅳ型胶原a1等蛋白的通路维持脑血管的稳定性和完整性，参与IVH等脑血管疾病发生的重要机制通路^［14-15］。小鼠脑周细胞缺乏TGF-β相关受体激活酶后，会导致生发基质区微血管异常扩张、周细胞覆盖率下降、基底膜胶原减少，最终增加IVH的发生风险^［14］。早产儿生发基质区周细胞覆盖率和密度低于其他灰白质区域^［16］，受到刺激后易破裂出血，因此母乳中TGF-β补充或许可为该区域血管系统的稳定提供重要保障。

母乳不仅可预防IVH发生，可能也参与出血后的脑损伤修复。Keller等^［17］对重度IVH早产儿进行鼻饲母乳干预，发现干预组严重脑组织缺陷、脑室进行性扩张和脑出血后脑积水手术治疗的发生概率更低，虽差异不显著，但为母乳治疗脑损伤提供了实践基础。动物研究中发现母乳中低聚糖2’-岩藻糖乳糖（2’-fucosyllactose，2’-FL）可能是关键，向颅内出血模型的大鼠腹腔注射2’-FL，观察到损伤区域周围小胶质细胞的活化显著降低，CD4+淋巴细胞的浸润减少，TGF-β表达增加，减轻了出血后的炎症反应，发挥了神经保护作用^［18-20］。此外，母乳中的表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）也有利于损伤后神经功能改善，其可调节神经前体细胞存活、增殖和迁移，并诱导其向少突胶质细胞谱系分化^［21］。Vinukonda等^［22］在尸检中发现发生IVH后早产儿生发基质区EGF表达显著低于正常早产儿；而向IVH兔模型给予重组人EGF治疗后，可促进少突胶质细胞前体细胞增殖和成熟，改善髓鞘蛋白表达及髓鞘生成，促进出血后脑白质修复和成熟。

对脑白质损伤的保护作用

早产儿WMI通常由宫内或分娩后缺血、缺氧、感染等因素引起，这些因素导致细胞、炎症因子及代谢产物释放，影响少突胶质细胞的成熟和分化，造成白质发育异常，严重者可导致神经发育障碍^［23］。潘维伟等^［24］的研究发现，母乳喂养组早产儿PVL的发生率显著低于人工喂养组（P<0.05）。另一项前瞻性研究纳入了392例VPI，发现与配方奶和混合喂养相比，接受纯母乳喂养的早产儿在纠正胎龄足月（term equivalent age，TEA）时弥漫性白质异常发生率更低（P<0.05）^［25］。

白质的发育、成熟和损伤后修复依赖于髓鞘形成，而胆固醇是髓鞘合成的重要原料。Chao等^［26］从人母乳中提取到20-α羟基胆固醇（20-αHydroxycholesterol，20HC），发现其可通过激活Sonic hedgehog信号通路诱导少突胶质细胞发生。在炎症诱导WMI新生小鼠模型中，20HC腹腔注射可显著增加成熟少突胶质细胞数量，改善髓鞘形成，显示出对WMI恢复的潜力。乳铁蛋白（lactoferrin，Lf）是母乳中的重要蛋白成分，具有抗炎、抗菌、抗氧化功能，可降低早产儿脓毒症和坏死性小肠结肠炎的发生率^［27-28］。Ginet等^［29］在炎症诱导脑损伤的大鼠模型中给予Lf干预，发现其可减轻脑室扩张，改善纹状体轴突束缺乏及大脑微结构改变，进一步为母乳改善婴儿脑损伤增添了新的证据。

母乳促进早产儿脑结构的发育

与足月儿相比，早产儿脑MRI特征表现包括白质点状病变、微结构改变、脑结构体积减小、大脑连接受损、皮层表面积和折叠数减少等，这些改变可能源于原发性成熟障碍或围产期缺氧缺血等损伤因素，对认知等神经发育结局有不良影响^［30-32］。Blesa等^［33］研究发现，当胎龄≥33周的早产儿在住院期间母乳喂养时间≥75%，在其TEA时MRI显示白质束显微结构（如胼胝体、扣带回）和大脑的连接性显著改善（P<0.05），且母乳喂养时间≥90%时表现更显著。类似地，Sullivan等^［34］研究发现，母乳摄入时间≥75%住院天数的早产儿MRI显示皮质表型与足月对照组更为相似，提示母乳发挥作用具有累积效应。此外，美国一项前瞻性研究将VPI分为母乳喂养组和配方奶喂养组，在TEA时进行定量MRI检查，结果显示母乳喂养组婴儿的杏仁核-海马、小脑体积及大脑容积更大（P<0.01），胼胝体、内囊后肢和小脑的白质显微结构发育也更完善^［35］，进一步证明母乳可促进早产儿脑结构的成熟和发育。

母乳中生物活性成分促进脑发育和修复的机制

营养因子

母乳中营养因子种类多样。Paquette等^［36］发现，母乳尤其初乳中肌醇含量丰富。他们在体外实验观察到肌醇可增加人和小鼠神经元突触的数量和大小，促进神经元间连接，且随剂量增加作用更显著；同时肌醇提高了神经元对突触后黏附分子神经连接蛋白1的反应，促进突触前位点形成，增强了神经元突触间相互作用的能力。肌醇对成熟脑组织也有类似的生物活性，这为延长母乳的喂养时间提供了证据支持^［36］。胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF-1）作为一种重要的生长因子，可促进神经元分化、皮质下髓鞘形成，参与神经元和少突胶质细胞成熟和血管生成^［37］。Hellström等^［38］发现，超早产儿生后1个月内IGF-1水平与TEA时总脑容量、白质、皮层及深层灰质和小脑容量呈正相关。Alzaree等^［39］的研究指出，母乳喂养组VPI在纠正胎龄40周时血清IGF-1水平显著高于配方奶喂养组和自身出生时的水平（P<0.01），证实了母乳中丰富的IGF-1以及其对脑发育和成熟的重要作用，强调了早产儿生后母乳喂养的重要性。

干细胞 利用干细胞治疗早产儿脑损伤已开展临床一期实验，其中的干细胞主要来源于间充质干细胞、神经干细胞、诱导多能干细胞、造血干细胞等^［40］。2007年Cregan等^［41］首次证实母乳中存在干细胞成分，为干细胞治疗提供又一新的来源。相较于一些干细胞的获取需要侵入性的操作，无创母乳来源的干细胞可接受度更高。动物研究发现，母乳中的干细胞可以改善新生大鼠白质损伤后少突胶质细胞的成熟，这可能归因于干细胞干预后促炎型小胶质细胞及其因子减少，以及抗炎型小胶质细胞及其因子的增加^［42］。母乳来源干细胞同时表达胚胎干细胞和间充质干细胞的标记物；可以像神经干细胞一样分化为少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经元^［43］，这一特性也为母乳促进神经发育和修复提供了重要证据支持。

外泌体 母乳中的外泌体稳定性高，能有效保护其内容物（如核酸、蛋白质等），这些活性成分在产后母婴间信息交流中的作用正被广泛研究^［44］。已有研究证明，母乳外泌体可促进早产儿肠道屏障的修复和更新，以及肠道免疫功能的发育和完善^［45-46］。Ma等^［47］发现母乳外泌体中miRNA在早产和足月母乳中存在差异，早产母乳中显著上调的miR-3168在脑组织中高度表达，提示其在神经发育中可能有重要作用。为验证此猜想，他们使用miR-3168模拟物转染神经细胞并进行标记，发现其与神经细胞的增殖和分化密切相关。Akinduro等^［48］从母乳中分离并纯化外泌体，在体外实验中探究其对小胶质细胞诱导的炎症反应的影响，发现外泌体干预后可显著抑制小胶质细胞炎症因子的表达，表明母乳中外泌体具有显著抗炎潜力，对预防和治疗早产儿神经炎症有重要意义。

母乳改善早产儿远期神经发育的不良结局

母乳对早产儿远期神经功能发育同样有积极作用。以色列一项研究^［49］发现，出生后1个月内接受纯母乳喂养的VPI在纠正胎龄12个月时Griffiths神经发育量表（griffiths mental development scales，GMDS）评分高于未接受母乳喂养者（P<0.05），尤其在个人社交和听觉语言方面更为显著；而母乳喂养每增加50 mL·kg^-1·d^-1，GMDS总分可增加2~3分。类似地，美国一项研究^［50］随访430名VLBWI，发现住院期间每日母乳喂养量与纠正胎龄20个月时认知评分呈显著正相关；且母乳每增加10 mL·kg^-1·d^-1，认知指数评分增加0.35（95%CI：0.03~0.66，P=0.03）。

母乳对神经发育的影响还可延续至儿童期和青春期。Ruys等^［51］的随机对照试验纳入152名VPI，发现母乳喂养组在8岁时认知评分高于配方奶喂养组（P<0.05）。澳大利亚一项多中心前瞻性研究^［52］评估了500余名<33周早产儿住院期间母乳摄入量以及母乳喂养时间与7岁时神经发育结局的关系，发现新生儿住院期间较高的母乳摄入量与7岁时较高的智力、阅读和数学分数以及较少的注意力缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）症状有关。此外，母乳摄入时间越长，阅读、拼写和数学成绩越高；尤其是出生胎龄<30周的早产儿，其相关性更强（P<0.01）。Isaacs等^［53］通过MRI和荷兰韦氏儿童智力量表评估早产儿15岁时脑容量和神经发育，发现在NICU期间母乳喂养量与全脑容量和言语智商发育显著相关，表明母乳喂养对神经发育的促进作用可能长期存在。

大量研究指出母乳低聚糖（human milk oligosaccharides，HMOs）在改善神经发育结局中发挥重要作用。HMOs作为母乳中的一类碳水化合物，含量仅次于乳糖和脂肪，在初乳中及早产母乳中含量更为丰富^［54］。HMOs存在形式多样，摄入后不能为肠道直接消化、吸收，但可被肠道微生物利用，进而影响肠道菌群分布和定植，促进肠道黏膜免疫的成熟，以降低感染性和过敏性疾病发生^［55］。2’-FL在HMOs中含量最为丰富，动物研究中发现给予脑缺血损伤小鼠模型2’-FL干预，可以减小梗死面积，降低脑内活性氧（reactive oxygen species，ROS）相关物质和炎症因子的释放，改善小鼠神经功能缺失^［56］。另外，唾液酸以基化的低聚糖形式存在于母乳中，是神经节苷脂和神经细胞黏附分子的重要组成成分，可促进轴突生长和再生，影响轴突与髓鞘间的相互作用^［57］。Obelitz-Ryom等^［58］的研究发现，相较对照组，出生后喂养中补充唾液酸的早产猪T迷宫达到标准的比例更高，并且更接近足月猪的认知水平（P<0.01）；同时其海马中与髓鞘形成和神经节苷脂生物合成相关的基因上调更显著。巴西一项队列研究^［59］分析了分娩胎龄28~35周母亲产后1个月时母乳中HMOs与婴儿生后1年内神经发育结局的关系。结果指出母乳HMOs中乳糖- N-四聚糖浓度越高，婴儿出生后第一年个人社交技能或≥2个发育领域发育不足的风险就越低。类似地，瑞士一项前瞻性研究^［60］探讨分娩胎龄27~34周母亲产后前7周母乳HMOs与患儿2岁时神经发育的关系，发现母乳中乳糖-N-岩藻五糖-Ⅲ含量与2岁时年龄阶段问卷总分呈显著正相关。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide dinucleotide，NAD）作为酶辅助因子和底物，参与能量代谢、免疫、细胞凋亡等多种生物调节过程^［61］，其前体烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide，NMN）可显著提高NAD的水平。有研究^［62］指出哺乳动物乳汁富含NAD及其前体，而人乳中NMN含量尤其高。NMN可以修复小鼠脑血管及神经偶联障碍，从而改善认知功能^［63］。为探究其在人群中的作用，日本一研究团队^［64］鉴定了母乳中NAD相关化合物，并在婴儿6、12、24个月时进行发育评估，发现母乳中NAD相关的化合物中NMN浓度最高，且其浓度与24个月时粗大运动、精细运动等神经发育评分成正相关，表明母乳中的NMN可能参与婴儿神经发生和成熟的关键过程，从而促进婴儿的神经发育。

结语

母乳是早产儿的重要营养来源，其对神经发育的积极影响贯穿新生儿期至青春期，涵盖大脑结构生长、早期脑损伤预防与修复以及远期神经功能发育。母乳中的营养物质、生物活性因子、RNA和干细胞等成分均对早产儿神经发育和修复发挥重要作用。有必要通过增加母乳库的建立、鼓励母乳捐赠、普及母乳喂养的优势等措施，提高早产儿在院内和出院后的母乳喂养率，充分发挥母乳在神经发育中的潜能，但未来仍需深入的研究来阐释其具体机制。

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