不同妊娠期正常高值血压与妊娠期高血压发病及不良母胎结局关系的回顾性研究

High-normal blood pressure in different trimesters and its impact on incidence of hypertensive disorders and adverse maternal-fetal outcomes： a retrospective study

摘要

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）对于母胎的影响已较明确，但正常高值血压和HDP的关系以及和母胎不良妊娠结局间的关系尚不明确。本文对2021年1—12月期间在复旦大学附属妇产科医院单胎分娩的孕妇进行的回顾性研究，将产检到分娩入院前血压<130/80 mmHg的孕妇纳入正常血压组，血压在130~139/80~89 mmHg的孕妇纳入正常高值血压组，并根据血压开始升高的孕周分为正常高值血压（20周前）组及正常高值血压（20周后）组。分析这3组患者的基本资料、HDP发病情况及母胎不良结局，发现与正常血压组相比，20周前和20周后正常高值血压组的HDP发病率均显著增加，特别是正常高值血压（20周后）组增加更为明显。正常高值血压（20周前）组医疗性早产和小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）的风险增加。本研究为制定更严格的血压监管策略提供了理论依据，有助于降低母儿的不良妊娠结局的发生率。

Abstract

The impact of hypertensive disorders of pregnancy （HDP） on maternal and fetal outcomes is well-established. However， the relationship between high-normal blood pressure （BP） and HDP， as well as its association with adverse maternal-fetal outcomes， remains unclear. This retrospective study analyzed singleton pregnancies delivered at Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University from Jan 2021 to Dec 2021. Participants were categorized into a normal BP group （BP<130/80 mmHg before delivery admission） and two high-normal BP groups （BP：130-139/80-89 mmHg） with subgroup analysis based on gestational week of BP elevation before and after 20 weeks. Maternal characteristics， HDP incidence and adverse outcomes were compared across groups. The results demonstrated that compared with the normal BP group， both high-normal BP groups showed significantly increased HDP incidence， with more pronounced risk in the high-normal BP （after 20 weeks） group. The high-normal BP （before 20 weeks） group was associated with elevated risks of iatrogenic preterm birth and small for gestational age （SGA）. This study provides a theoretical basis for implementing stricter BP monitoring strategies to reduce adverse maternal and neonatal outcomes.

Graphical abstract

关键词

妊娠期高血压疾病（HDP） / 正常高值血压 / 不良母胎结局 / 早产 / 小于胎龄儿（SGA）

Key words

hypertensive disorders of pregnancy （HDP） / high-normal blood pressure / adverse maternal-fetal outcomes / preterm birth / small for gestational age （SGA）

妊娠高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）包括慢性高血压、妊娠期高血压和子痫前期，是全球孕产妇发病和死亡的主要原因，与母胎不良结局密切相关^［1］。虽然HDP风险已经明确，但对于妊娠期正常高值血压收缩压为120~139 mmHg、舒张压为80~89 mmHg^［2］（1 mmHg=0.133 kPa，下同）的风险了解甚少。第七届美国高血压联合委员会（JNC）指出正常血压范围内的血压升高与成人心血管疾病风险增加相关^［3］。2017年，美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）将非妊娠患者诊断1期高血压的血压阈值从140/90 mmHg降低至130/80 mmHg，但因缺乏支持性证据，尚未采用该标准定义妊娠期高血压。美国妇产科学院（ACOG）也尚未采纳这一新标准应用于孕妇，并建议进行进一步研究^［4］。2021年中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组编写的《妊娠期血压管理中国专家共识（2021）》将130~139/80~89 mmHg定义为“正常高值血压”^［5］。本研究中将血压130~139/80~89 mmHg定义为正常高值血压。

妊娠期间正常高值血压与不良出生结局和死产的风险增加有关^［6］。妊娠早期的正常高值血压可能与早发型以及重度子痫前期发病和不良妊娠结局，如胎儿生长受限、死胎、早产及妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）相关^［6-8］。一项前瞻性研究发现，在正常血压范围内，母亲的血压每增加1 mmHg，小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）的风险增加2%^［6］。然而，正常高值血压与早产或SGA的相关性的研究结果并不一致^{［6，9-10］}。造成这种不一致的原因可能是这些研究使用了不同妊娠时期测量的血压^［7-11］。由于血流动力学改变，血压在妊娠中期有下降趋势，而在妊娠后期有升高趋势。不同妊娠时期正常高值血压对不良妊娠结局影响的研究较少。基于既往的研究，我们推测不同妊娠期正常高值血压可能会影响HDP的发病率并对母胎妊娠结局产生一定影响。本研究对妊娠20周前后正常高值血压的孕妇展开研究，以期了解在不同妊娠阶段血压的升高对于HDP发病以及对妊娠结局的影响。

方法

病例资料和分组

回顾性分析2021年1—12月在复旦大学附属妇产科医院定期产检并单胎分娩的孕妇。从信息系统中调取患者门诊产检的基本信息、血压和体重等数据以及住院分娩妊娠结局的相关资料。定期测量血压，28周前每4周产检1次，28~35周每2~3周产检1次，35周后每周产检1次，直至入院。研究对象筛选流程图如图1所示。

根据最高血压水平分组。正常血压组：从初次产检到分娩住院前最高血压收缩压<130 mmHg，舒张压<80 mmHg。正常高值血压组：产检和住院分娩期间至少2次最高血压收缩压在130~139 mmHg之间和（或）舒张压在80~89 mmHg之间；根据血压开始升高的孕周分为正常高值血压（20周前）组和正常高值血压（20周后）组。

观察指标

记录各组孕妇的一般情况，包括年龄、产次、BMI、分娩孕周、新生儿体重、妊娠期糖尿病发病情况。主要结局为入院期间及分娩期妊娠期高血压疾病的发病情况，妊娠期高血压、子痫前期、子痫前期（伴有重度表现）的诊断标准参考《妇产科学》^［11］；次要结局为母胎并发症，包括：（1）早产，指分娩孕周在28~37周（含自发性早产或医疗性早产）；（2）母亲的不良妊娠结局（产后出血、胎盘早剥、心衰、肺水肿、肺栓塞）；（3）新生儿窒息；（4）SGA。本研究经复旦大学附属妇产科医院伦理委员会批准（批准号：2023-52），并豁免知情同意。

统计学分析 使用SPSS 27.0软件比较3组母胎的人口统计学数据和临床结果。分类资料采用χ²检验，连续变量采用多组方差分析。连续变量用$\bar{x} \pm s$表示，分类资料用n（%）表示。采用单因素分析检验血压变化和妊娠结局的关系，为了去除相关混杂因素，采用Logistic回归检验两者的相关性。潜在混杂因素包括：孕妇年龄、孕前BMI、分娩孕周GDM及糖尿病合并妊娠（pregestational diabetes mellitus，PGDM）的发病率、产次，结果用校准后的OR（aOR）来表述。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

3组母胎基本资料的比较

研究期间住院分娩共计9 981人（图1），2 611例从初次产检到入院分娩前血压<130/80 mmHg，纳入正常血压组，823例纳入正常高值血压（20周前）组，1 147例纳入正常高值血压（20周后）组。与正常妊娠组相比，2个正常高值血压组在患者在年龄、分娩孕周、GDM及PGDM的发生率上均无明显差异，但新生儿出生体重均明显小于正常血压组（P均<0.05），BMI均高于正常血压组（P<0.05），正常高值血压（20周后）组的阴道分娩率（P<0.001）及初产妇比例（P<0.001）明显低于正常血压组（表1）。

3组孕妇妊娠期高血压疾病发病情况的比较

与正常血压组相比，2个正常高值血压组的HDP风险均升高（表2）。与正常血压组相比，正常高值血压（20周前）组的妊娠期高血压（3.38% vs. 2.67%，aOR₁=1.818，95%CI：1.032~2.963，P=0.027）、子痫前期（4.02% vs. 8.75%，aOR₁=1.609，95%CI：1.592~2.988，P=0.171）以及重度子痫前期（0.92% vs. 1.70%，aOR₁=2.173，95%CI：0.869~3.262，P<0.001）的发病风险均增高。正常高值血压（20周后）组的妊娠期高血压（3.38% vs. 1.53%，aOR₂=2.349，95%CI：1.486~3.733，P<0.001）、子痫前期（15.17% vs. 4.02%，aOR₂=4.118，95%CI：3.153~5.317，P<0.001）及重度子痫前期（2.17% vs. 0.92%，aOR₂=1.984，95%CI：1.128~3.592，P=0.023）的发病率也均高于正常血压组，在校准年龄、BMI、孕龄、产次、糖尿病发病率后差异仍有统计学意义，特别是正常高值血压（20周后）组的子痫前期发病率明显升高，是正常血压组的3.9倍。研究结果提示，妊娠期正常高值血压和HDP的发病相关。

3组母胎妊娠结局的比较

与正常血压组相比，2个正常高值血压组在母胎不良结局方面无明显差异，而正常高值血压（20周前）组医疗性早产的发生风险升高近1倍（4.98% vs.7.04%，aOR₁=1.62，95%CI：1.024~1.971，P=0.005），且SGA的发生率升高了60%（6.39% vs. 10.3%，aOR₁=1.683，95%CI：1.275~2.212，P<0.001），经过年龄、孕龄、BMI和糖尿病发病率的校准后，两组数据仍具有统计学意义。与正常血压组相比，正常高值血压（20周后）组的医疗性早产（6.71% vs. 4.98%）和SGA（9.24% vs. 6.39%）的风险虽然有所升高，但差异无统计学意义。

讨论

正常高值血压和HDP的发病相关

研究表明，将血压降低至推荐目标（140/90 mmHg）以下的水平，显著降低了非妊娠成人的心血管疾病风险和全因死亡率^［12］。然而，改变妊娠期诊断标准尚缺乏充分证据。本研究发现，整个孕期正常高值血压和最终分娩时HDP风险增高相关，特别是20周后正常高值血压。血压控制不严格的孕妇（目标舒张压为100 mmHg）发生严重子痫前期的频率明显高于严格控制血压的孕妇（目标舒张压为85 mmHg）^［13］。因此，对于妊娠期血压的关注不能局限于140/90 mmHg的阈值，还应关注血压有增高趋势的孕妇以早期识别高血压，并关注母胎的不良结局^［14］。

20周前正常高值血压增加医疗性早产及SGA风险

对于不同妊娠时期正常高值血压对妊娠结局的研究结果并不一致。Wikstrom等^［6］的研究发现，妊娠后期的正常高值血压与SGA及死产的风险升高相关。而一项关于血压高值和新生儿结局的Meta分析发现，虽然正常高值血压与SGA相关，但发生在妊娠早期（<20周）和妊娠晚期（≥20周）相比没有太大的差异^［15］。相比妊娠后半期，妊娠前半期高血压前期与早产、SGA及NICU入住率等胎儿不良妊娠结局的相关性更大^［16］，妊娠早期血压升高相关的内皮细胞损伤、子宫胎盘血管病变和胎盘灌注降低可能导致SGA和早产，这与本研究的结果一致^［17］。

正常高值血压在妊娠期血压管理中的意义

无论妊娠早期还是中晚期，正常高值血压孕妇的HDP风险均增加^{［14，18］}。将130/80 mmHg 作为孕妇高血压阈值可能为这一人群带来更好的监测和管理，但也可能带来新的问题：一是降低参考值可能使血压控制更低，造成胎盘的不良灌注而影响胎儿的生长发育；二是被诊断为子痫前期的孕妇可能会增加。当高血压诊断标准从140/90 mmHg降低到130/80 mmHg时，我国妊娠期高血压的确诊病例数将从4.2%增加到25.1%^［19］，导致药物用量增加，从而带来更大的社会负担^{［18，20］}。2019年ACOG指南指出，为了降低母胎不良结局，需要增加妊娠期对于AHA/ACC高血压1级（即正常高值血压）的关注^［21］，给予这一人群和慢性高血压（>140/90 mmHg）相同的产前监测，本研究结果也支持了这一建议。

本研究存在一定的局限性：首先，单中心病例对照研究可能存在偏倚；其次，未考虑其他潜在的混杂因素，如未对妊娠期间使用阿司匹林者进行区分。目前对于正常高值血压孕妇在妊娠期和非妊娠期管理存在差异，以及不同孕周对妊娠结局的研究结果有争议，国内相关报道有限。本研究提示在孕早期和孕晚期，正常高值血压都与HDP风险增高相关，早期的血压升高还与早产及SGA相关，这为临床上管理正常高值血压孕妇提供了依据，并为进一步的多中心及大样本研究提供了参考。

参考文献

[1] HYPERTENSION IN PREGNANCY.Report of the American college of obstetricians and gynecologists’ task force on hypertension in pregnancy［J］.Obstet Gynecol，2013，122（5）：1122-1131.

[2] CHOBANIAN AV， BAKRIS GL， BLACK HR，et al.The seventh report of the joint national committee on prevention，detection，evaluation，and treatment of high blood pressure［J］.Hypertension，2003，42（6）：1206-1252.

[3] RAPSOMANIKI E， TIMMIS A， GEORGE J，et al.Blood pressure and incidence of twelve cardiovascular diseases：lifetime risks，healthy life-years lost，and age-specific associations in 1.25 million people［J］.Lancet，2014，383（9932）：1899-1911.

[4] ACOGC.ACOG Practice Bulletin No.202：gestational hypertension and preeclampsia［J］.Obstet Gynecol，2019，133（1）：1.

[5] 中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组.妊娠期血压管理中国专家共识（2021）［J］.中华妇产科杂志，2021，56（11）：737-745.

[6] WIKSTROM AK， GUNNARSDOTTIR J， NELANDER M，et al.Prehypertension in pregnancy and risks of small for gestational age infant and stillbirth［J］.Hypertension，2016，67（3）：640-646.

[7] HE D， WU S， ZHAO H，et al.High normal blood pressure in early pregnancy also contribute to early onset preeclampsia and severe preeclampsia［J］.Clin Exp Hypertens，2018，40（6）：539-546.

[8] BLACK MH， ZHOU H， SACKS DA，et al.Prehypertension prior to or during early pregnancy is associated with increased risk for hypertensive disorders in pregnancy and gestational diabetes［J］.JHypertens，2015，33（9）：1860-1867，1867.

[9] GARANET F， SAMADOULOUGOU S， NGWASIRI C，et al.Perinatal outcomes in women with lower-range elevated blood pressure and stage 1 hypertension：insights from the Kaya health and demographic surveillance system，Burkina Faso［J］.BMC Public Health，2023，23（1）：2539.

[10] NORTON E， SHOFER F， SCHWARTZ H，et al.Adverse perinatal outcomes associated with stage 1 hypertension in pregnancy：a retrospective cohort study［J］.Am J Perinatol，2023，40（16）：1781-1788.

[11] 谢幸，孔北华，段涛.妇产科学［M］.北京：人民卫生出版社，2018.

[12] COLANTONIO LD， BOOTH JR， BRESS AP，et al.2017 ACC/AHA blood pressure treatment guideline recommendations and cardiovascular risk［J］.J Am Coll Cardiol，2018，72（11）：1187-1197.

[13] MAGEE LA， VON DADELSZEN P，REY E，et al.Less-tight versus tight control of hypertension in pregnancy［J］.N Engl J Med，2015，372（5）：407-417.

[14] REDDY M， ROLNIK DL， HARRIS K，et al.Challenging the definition of hypertension in pregnancy：a retrospective cohort study［J］.Am J Obstet Gynecol，2020，222（6）：601-606.

[15] XIAO Y， LIU J， TENG H，et al.Stage 1 hypertension defined by the 2017 ACC/AHA guidelines and neonatal outcomes：systematic review and meta-analysis［J］.Pregnancy Hypertens，2021，25：204-212.

[16] ROSNER JY， GUTIERREZ M， DZIADOSZ M，et al.Prehypertension in early versus late pregnancy［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2019，32（2）：188-192.

[17] BURTON GJ， JAUNIAUX E.Pathophysiology of placental-derived fetal growth restriction［J］.Am J Obstet Gynecol，2018，218（2S）：S745-S761.

[18] DUNIETZ GL， STRUTZ KL， HOLZMAN C，et al.Moderately elevated blood pressure during pregnancy and odds of hypertension later in life：the POUCHmoms longitudinal study［J］.BJOG，2017，124（10）：1606-1613.

[19] HU J， LI Y， ZHANG B，et al.Impact of the 2017 ACC/AHA guideline for high blood pressure on evaluating gestational hypertension-associated risks for newborns and mothers［J］.Circ Res，2019，125（2）：184-194.

[20] BUNDY JD， MILLS KT， CHEN J，et al.Estimating the association of the 2017 and 2014 hypertension guidelines with cardiovascular events and deaths in US adults：an analysis of national data［J］.JAMA Cardiol，2018，3（7）：572-581.

[21] ACOGC.ACOG Practice Bulletin No.203：chronic hypertension in pregnancy［J］.Obstet Gynecol，2019，133（1）：e26-e50.