辅助生殖技术与自然受孕夫妇的妊娠特征及早产风险比较研究

A comparative study on pregnancy characteristics and preterm birth risks between assisted reproductive technology and natural conceived couples

摘要

目的 探讨辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）受孕夫妇与自然受孕夫妇在人口学特征、生殖健康状况及妊娠期间相关疾病分布的差异，分析ART治疗对单胎和双多胎妊娠早产（preterm birth，PTB）的影响。 方法 回顾性分析2013—2020年上海市静安区母婴队列数据，根据受孕方式分为ART组和自然受孕组。采用χ²检验比较两组夫妇基线特征及疾病分布差异，Logistic回归分析ART治疗与PTB的关联。中介模型评估双多胎妊娠在ART与PTB关系中的中介效应。 结果 共纳入产妇117 717 例，其中ART组6 265 例，自然受孕组111 452例。与自然受孕组相比，ART组夫妇年龄显著偏高，生殖系统疾病患病率更高。ART组产妇妊娠期间糖尿病、妊娠期间高血压疾病的发生率分别为13.76%和9.99%，显著高于自然受孕组的7.88%和4.75%（P均<0.001）。ART组妊娠总体早产率为14.81%，高于自然受孕组的5.35%，差异有统计学意义（P<0.001）。其中ART组单胎妊娠早产率高于自然受孕组，差异有统计学意义（6.40% vs. 4.83%，P<0.001），而ART组双多胎妊娠的早产率低于自然受孕组，差异亦有统计学意义（53.97% vs. 60.42%，P<0.05）。中介分析显示，ART对PTB的效应中97.99%通过双多胎妊娠中介，ART通过双多胎妊娠使PTB风险升高约3.44倍。 结论 ART受孕产妇总体早产率高于自然受孕产妇，但ART并未增加单胎和双多胎的PTB风险，双多胎妊娠是ART妊娠导致PTB的关键中介因素。与自然受孕组相比，ART受孕组产妇更高龄，且妊娠期间患糖尿病和高血压及早产率的风险显著增加。

Abstract

Objective To investigate the differences in demographic characteristics， reproductive health status， and the distribution of pregnancy-related diseases between couples conceived via assisted reproductive technology （ART） and naturally conceived couples， and to analyze the impact of ART treatment on the incidence of preterm birth （PTB） in singleton and twin and multiple pregnancies. Methods We conducted a retrospective analysis of the maternal and infant cohort data of Jing’an District from 2013 to 2020. Based on the conception method， the subjects were categorized into two groups： the ART group and the natural conception group. Chi-square test was applied to compare baseline characteristics and disease distributions differences between the two groups， and logistic regression models were used to evaluate the association between ART and the PTB risks. A causal mediation model was used to evaluate the mediating effect of twin and multiple pregnancy in the relationship between ART and PTB. Results A total of 117 717 parturients were included，6 265 in the ART group and 111 452 in the natural conception group.Compared with the natural conception group， couples in the ART group were significantly older and had a higher prevalence of reproductive system diseases. The incidences of diabetes and hypertensive disorders during pregnancy in ART parturient were 13.76% and 9.99%， respectively， which were significantly higher than 7.88% and 4.75% in the natural conception group （both P<0.001）. The overall PTB rate in the ART group was 14.81%， higher than 5.35% in the natural conceptions group （P<0.001）. The PTB rate in ART for singleton pregnancies in the ART group was 6.40%， higher than 4.83% in the natural conception group （P<0.001）， while the PTB rate in ART for twin and multiple pregnancies in the ART group was 53.97%， lower than 60.42% in the natural conception group （P<0.05）. Mediation analysis showed that 97.99% of the effect of ART on PTB was mediated by twin and multiple pregnancy， with ART increasing the PTB risk by 3.44 times through multiple pregnancy. Conclusion The overall PTB rate of ART recipients is higher than that of natural recipients， but ART does not increase the PTB risk in singleton and twin and multiple pregnancies. Twin and multiple pregnancy is the key mediating factor contributing to PTB in ART-conceived recipients. Compared with naturally conceived couples，ART conception couples own more advanced maternal age， and have higher risks of suffering gestational diabetes， gestational hypertension， and PTB.

关键词

辅助生殖技术（ART） / 单胎妊娠 / 双多胎妊娠 / 早产（PTB）

Key words

assisted reproductive technology （ART） / single pregnancy / twin and multiple pregnancy / preterm birth （PTB）

辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）作为解决不孕不育的重要医学手段^［1］，主要包括人工授精和体外受精-胚胎移植两大类及其衍生技术^［2］。据WHO报道，全球六分之一的夫妇需要借助ART生育^［3］。自1978年首例ART婴儿诞生以来，全球ART婴儿已超千万^［4-5］。2018年欧洲和美国ART新生儿占比分别为7.9%^［6］和5.1%^［7］。我国每年ART新生儿超30万（约占总出生人口的3%）^［1］，技术规模与成功率已达国际领先水平^［8］。但我国ART多胎妊娠率仍超30%^［9］，远高于美国（12.6%）^［10］与英国（10%）^［11］等发达国家，距双多胎妊娠率降至10%甚至5%的目标仍有差距^［12］。

早产（preterm birth，PTB）作为产科最常见的并发症，也是我国新生儿死亡的首要原因（2018年占比27.3%）^［8］，可引发呼吸、循环和消化系统等近远期并发症^［13-14］。2012—2018年我国整体早产率由5.9%上升到6.4%，多胎妊娠早产率升至52.7%，远高于单胎（5.7%）^［15］。国内外研究表明，ART妊娠显著增加多胎、PTB、低出生体重及先天畸形等不良结局风险^{［11，16-18］}。国外Meta分析指出，ART单胎PTB风险是自然受孕的2倍^［19］。国内研究亦表明ART妊娠及其多胎妊娠是PTB独立危险因素^［20］。美国研究通过中介分析发现，ART对PTB的影响中有71.2%是通过多胎妊娠介导的^［21］。

在ART对PTB的影响机制相关研究中，当前多聚焦胎盘因素、妊娠期并发症等母体因素^［22-24］，缺乏以下维度探索：（1）研究多围绕单胎或双多胎母体健康特征的分层对比，未量化整体人群中多胎妊娠在ART致PTB中的中介效应；（2）区域队列研究不足，无法揭示特定地区的ART妊娠特征。

本研究回顾2013—2020年上海市静安区母婴队列，创新性对以下内容展开探究：（1）对比ART与自然受孕活产儿在亲代妊娠特征的差异；（2）尝试在ART致PTB中量化多胎妊娠的中介效应。为进一步评价ART对于母婴健康的影响提供科学方法及依据。

资 料 和 方 法

资料来源

本文采用多来源数据整合的方法，基于2013—2020年上海市静安区出生医学信息系统的全人群出生登记信息，利用母亲信息链接上海市健康网的居民健康信息，形成大型出生队列^［25-26］。出生监测信息系统覆盖辖区内所有法定接产医院及户籍归属本辖区的所有活产儿及其孕母信息，即包含所有静安区户籍活产儿和辖区所有法定接产医院的非静安户籍活产儿及孕母信息。上海市健康网采集全市居民使用医疗卫生服务的健康数据，并建立个人电子健康档案，其中医疗记录包含患者的社会人口学信息、体格检查、实验室检查、影像检查、疾病诊断和治疗等信息。

研究方法

本研究是一项基于人群的大型回顾性队列研究，旨在分析和控制亲代的社会人口学特征、妊娠期间相关疾病、生殖障碍等因素后，ART治疗与PTB之间的独立关联，并比较这种关联性在单胎和双多胎妊娠中的差异，以及双多胎妊娠在ART与PTB过程中的中介效应。

自变量 受孕方式：分为ART受孕组（处理组）和自然受孕组（参照组），为二分类变量。

中介变量 妊娠胎数：分为双多胎妊娠组（处理组）和单胎妊娠组（参照组），为二分类变量。

中介以外的协变量 本研究纳入的协变量包括，（1）出生基本特征：新生儿出生年份、父母年龄、户籍、受教育年限、胎次、产次；（2）母亲妊娠期间相关疾病^［27］：妊娠合并糖尿病^［28］［含妊娠前糖尿病（pregestational diabetes mellitus，PGDM）和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）］、妊娠期高血压疾病^［29］［含妊娠期高血压（gestational hypertension）和妊娠合并慢性高血压（chronic hypertension）］、妊娠合并甲状腺功能亢进症（简称“甲亢”）和甲状腺功能减退症（简称“甲减”）^［30］、妊娠合并贫血等^［31］；（3）父母生殖障碍性疾病^［32］：子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、排卵障碍、输卵管因素不孕、子宫因素不孕和宫颈因素不孕及男性不育症。以上均为二分类变量。

结局变量 PTB定义为新生儿出生时孕周不满37周，将PTB分为3个亚组：极早PTB，出生孕周不满28周；早期PTB，出生孕周为28~33周；晚期PTB，出生孕周为34~36周^［33］。

本研究通过上海市疾病预防控制中心伦理审查委员会审批（批件号2020-24）。

统计学方法

采用Excel 2017进行数据收集、整理和清洗，SPSS 19.0统计学软件进行数据描述和分析。采用率和构成比进行描述性分析，χ²检验进行组间差异性分析。应用单因素和多因素Logistic回归模型分析ART对PTB的影响，效应量统计指标分别为比值比（odd ratio，OR）及其可信区间（95%CI）和校正OR（95%CI），其中多因素Logistic回归模型采用逐步回归模型法，校正OR为控制混杂因素后的OR值。采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。应用SAS 9.4软件中CAUSALMED过程步^［34］进行中介效应分析。

结 果

ART和自然受孕夫妇基本特征及健康状况比较

本研究纳入2013—2020年活产儿共计119 887例，其中单胎115 553例（96.38%），双多胎4 334例（3.62%）。共涉及孕母117 717例，其中单胎母亲115 553例（98.16%），双多胎母亲2 164例（1.84%），其中双胎妊娠2 157例，3胎妊娠7例。117 717例孕母中ART受孕6 265例，占比5.32%（表1）。2017—2020年产妇数为48 433例（41.14%），低于2013—2016年，但是2017—2020年ART产妇数占比（64.66%）高于2013—2016年。

无论是单胎或是双多胎妊娠，ART受孕夫妇的年龄均高于自然受孕夫妇，且排卵障碍、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、输卵管异常、子宫异常、宫颈异常、男性不育症等亲代生殖障碍性疾病均高于自然受孕夫妇。

单胎数据显示，ART受孕夫妇受教育水平、上海户籍比例高于自然受孕夫妇。单胎妊娠中，ART产妇妊娠期间糖尿病、高血压、贫血和甲减的比例高于自然受孕产妇。双多胎妊娠中，仅发现ART产妇妊娠期间糖尿病、高血压的比例高于自然受孕产妇。

生育夫妇社会人口特征和健康因素与PTB的关系

117 717例产妇中，单胎产妇115 553例，早产5 657例（4.90%）；双多胎产妇2 164例，其中早产1 236例（57.12%）。ART产妇早产率（928例，14.81%）显著高于自然受孕产妇（5 965例，5.35%）。详见表2。

单因素分析结果显示，无论是单胎或是双多胎，妊娠期间患高血压疾病产妇的早产率均显著高于未患高血压疾病的产妇（P<0.001，表2）。

单胎妊娠中，生育夫妇不同特征下的早产率如下：父或母年龄≥35岁组高于年龄<35岁组，父或母受教育年限>12年组高于≤12年组，经产妇组高于初产妇组，母亲妊娠期间患糖尿病、高血压疾病及排卵障碍、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、输卵管因素的不孕、子宫因素不孕早产率高于未患相应疾病组，母亲妊娠期间无贫血组早产率高于有贫血组（P均<0.001或<0.05）。而双多胎妊娠中，除了母亲妊娠期间患高血压疾病，以上特征在PTB组和非PTB组间的分布差异无统计学意义（表2）。

单胎妊娠中，ART产妇早产率显著高于自然受孕产妇（P<0.001）；双多胎妊娠中，自然受孕产妇早产率显著高于ART产妇（P=0.003），母亲无甲亢组早产率高于有甲亢组（P=0.048，表2）。

ART与PTB相关性的Logistic回归分析

总体上，ART受孕产妇发生PTB的风险是自然受孕产妇的3.075倍（OR=3.075，95%CI：2.854~3.313），其中发生极早PTB、早期PTB和晚期PTB的风险分别是9.122倍（OR=9.122，95%CI：5.914~14.072）、3.413倍（OR=3.413，95%CI：2.914~3.998）和2.918倍（OR=2.918，95%CI：2.685~3.172）。在校正母亲年龄、父亲年龄、母亲受教育年限、父亲受教育年限、母亲是否初产、妊娠期间相应疾病（糖尿病、高血压疾病、贫血、甲减、甲亢）、生殖障碍性疾病（排卵障碍、子宫内膜异位、多囊卵巢、管性因素、子宫因素、宫颈因素及父亲不孕症）变量后，ART受孕产妇发生PTB、极早PTB、早期PTB和晚期PTB的风险分别是自然受孕产妇的2.794倍（OR=2.794，95%CI：2.582~3.023）、8.692倍（OR=8.692，95%CI：5.523~13.680）、2.973倍（OR=2.973，95%CI：2.514~3.516）和2.711倍（OR=2.711，95%CI：2.483~2.960），差异均有统计学意义（P均<0.05，表3）。

对单胎而言，ART受孕产妇发生PTB、极早PTB、早期PTB和晚期PTB的风险分别是自然受孕产妇的1.348倍、5.629倍、1.786倍和1.198倍。校正变量后，ART受孕产妇发生极早PTB、早期PTB的风险分别为自然受孕产妇4.080倍和1.310倍，差异均有统计学意义（P均<0.001，表3），ART受孕产妇整体PTB和晚期PTB的风险与自然受孕产妇相比，差异无统计学意义。

对双多胎而言，ART受孕产妇发生PTB、早期PTB和晚期PTB的风险分别是自然受孕的0.768倍、0.597倍和0.808倍。校正变量后，ART受孕产妇发生PTB、早期PTB和晚期PTB的风险分别为自然受孕产妇的0.711倍、0.617倍和0.701倍，差异均有统计学意义（P均<0.05，表3）。双多胎ART组极早PTB样本量较小，与自然受孕组相比差异无统计学意义，若对极早PTB和早期PTB组进行合并，分为非晚期早产（孕周<34周）和晚期PTB（孕周为34~36周），则发现ART组双多胎非晚期风险的未校正风险和校正风险是自然受孕组的0.648倍和0.605倍（OR=0.648，95%CI：0.496~0.848；校正OR=0.605，95%CI：0.460~0.795；P均<0.001）。

双多胎妊娠在ART和PTB关系中的中介效应分析

ART妊娠产妇双多胎率、早产率高于自然妊娠，假设双多胎妊娠在ART影响早产的过程中起重要作用，此处进行了“ART→双多胎妊娠PTB”中介路径分析，并校正母亲年龄、父亲年龄、母亲受教育年限、父亲受教育年限、母亲是否初产、妊娠期间相应疾病（糖尿病、高血压疾病、贫血、甲减、甲亢）、生殖障碍性疾病（排卵障碍、子宫内膜异位、多囊卵巢、管性因素、子宫因素、宫颈因素及父亲不孕症）混杂因素。表4列出了关键的分析结果。

结果显示：ART对PTB的总效应显著（OR=3.619，95%CI：3.140~4.099，P<0.001），97.99%的效应经双多胎妊娠中介（自然间接效应OR=3.438，95%CI：3.005~3.871，P<0.001），自然直接效应无统计学意义（OR=1.053，95%CI：0.925~1.180，P=0.418），即ART对PTB的影响几乎完全通过双多胎妊娠中介实现。

结果模型表明，双多胎妊娠是早产的强风险因素（OR=30.144，95%CI：26.496~34.261，P<0.001），ART的直接作用较弱（OR=1.145，95%CI：1.004~1.303，P<0.001）。父母高龄、母亲妊娠期间糖尿病及高血压疾病可能增加早产概率；ART和双多胎妊娠交互效应提示ART可能通过调节多胎妊娠机制影响早产（OR=0.578，95%CI：0.469~1.405，P<0.001）。中介模型证实ART显著增加双多胎风险（OR=27.440，95%CI：24.410~30.877，P<0.001）。

讨 论

本研究通过分析2013—2020年上海市静安区大型母婴队列数据，系统对比了ART与自然受孕夫妇的妊娠特征及PTB风险，主要发现如下。

ART组活产儿父母年龄高、生殖健康状况不佳、产妇妊娠期间相关疾病风险高

相较于自然受孕活产儿，ART活产儿的父母年龄偏高，且面临更严峻的生殖健康挑战和更高的妊娠期间相关疾病风险。具体而言，ART组中母亲和父亲年龄≥35岁的比例分别为37.24%和53.42%，显著高于自然受孕组的13.55%和25.29%。ART组母亲患生殖障碍性疾病（如管性因素、子宫内膜异位等）和父亲患男性不育症的比例也远高于自然受孕组。此外，ART组母亲妊娠期间糖尿病和高血压的检出率亦较高，其中ART组母亲妊娠期间糖尿病和高血压的检出率分别为13.76%和9.99%，高于自然受孕组的7.88%和4.75%。

中华医学会生殖医学峰会数据显示，2018年≥35岁不孕症患者占比增至36.25%^［35］。主要不孕因素为输卵管因素（47.90%）和男性因素（31.70%）。女性生育力随年龄下降^［36］，35岁后不孕风险骤增，男性35岁后生育力也开始减退。亲代高龄需依赖ART生育，且影响子代健康。随着“二孩”政策的推广，高龄产妇增多，母婴不良妊娠结局上升，母婴安全面临严峻挑战^［37-38］。

本研究中，妊娠合并糖尿病患者共9 645例（8.19%），其中PGDM患者1 384例（1.17%），GDM患者8 261例（7.02%），低于上海市松江区水平（10.05%、0.91%和9.14%）^［39］。本研究中，妊娠期间高血压疾病患者共5 919例（5.03%），其中妊娠合并慢性高血压患者2 591例（2.20%），妊娠期高血压患者3 328例（2.83%）。本研究中妊娠合并糖尿病和妊娠期高血压患者比例低于全国水平（分别为17.17%和8.17%）^［40］。有研究表明，母亲孕前高血糖可致代谢性不孕^［27］，且GDM会增加PTB和巨大儿风险^［41］。高血压则损害卵巢功能^［42］，降低生育力，且妊娠期高血压不仅增加PTB等不良结局风险^［43-45］，还是全球孕产妇死亡主要原因之一^［46］，严重威胁母婴健康。由此可见，孕前高血糖和高血压的母亲可能会依赖ART受孕，同时，ART孕妇妊娠期间发生高血压和糖尿病等并发症的风险高于自然受孕组^［47］，因此，对ART孕妇需进一步加强妊娠期糖尿病和高血压等并发症的监护。

ART受孕产妇总体早产率高于自然受孕产妇，多因素分层分析发现，单胎和双多胎妊娠中ART治疗均未增加早产风险 ART组受孕产妇早产率（14.81%）、 受孕单胎产妇早产率（6.40%）均高于自然受孕组（5.35%、4.83%），而受孕双多胎产妇早产率（53.97%）低于自然受孕组（60.42%）。

单因素Logistic回归分析结果显示，ART妊娠显著增加整体PTB、极早PTB、早期PTB和晚期PTB风险。分层分析显示，单胎妊娠中ART各类PTB风险与总体一致，而双多胎妊娠中ART未增加各类早产风险。单胎和双多胎结果与相关文献^［48-54］一致。已有研究证实^［55-56］，ART过程中父母高龄、亲代不孕因素等增加不良母婴结局风险，尤其是PTB和低出生体重风险。本研究进一步发现，在校正上述混杂因素后，ART仍为整体PTB、极早PTB、早期PTB和晚期PTB的独立危险因素；但分层分析显示，ART并未增加单胎和双多胎妊娠的PTB发生风险。

值得注意的是，ART双多胎妊娠是否会增加胎儿PTB等不良结局的风险存在争议，研究结果不一致可能与研究者的样本量、地域差异、是否控制混杂等因素有关^［57］。本研究发现双多胎妊娠ART受孕产妇PTB率低于自然受孕产妇，可能与ART受孕单绒毛膜双胎比例较低^［54］、ART孕妇有较高的经济地位^［58］及获得更加优化的全周期产科管理^［59］等因素有关，但仍需更多大样本、多中心研究深入探讨其潜在机制。

双多胎妊娠是ART妊娠导致PTB的关键中介因素

进一步中介分析显示，ART对PTB的影响中97.99%通过双多胎妊娠介导。ART通过双多胎妊娠使PTB风险升高约3.44倍，因此双多胎妊娠是ART导致PTB的关键中介变量，与文献^［21］结论一致。因此，应持续推广单胚胎移植策略，从源头上降低双多胎妊娠发生率；同时，强化对双多胎妊娠的全程监测与管理，切实改善ART助孕后的母婴结局。针对高龄ART助孕人群，需在妊娠成功率与双多胎妊娠风险间进行精准权衡，制定个性化胚胎移植方案，保障母婴健康。

本研究作为观察性分析，尚未完全排除胚胎质量、移植技术等未测量混杂因素的影响。未来研究可结合随机对照试验进一步明确双多胎妊娠与PTB的因果关联路径，并在简单中介模型基础上，纳入胎盘因素、妊娠期间高血压疾病^{［21，60］}等变量开展链式或多重中介模型分析，以更深入剖析ART与PTB间的复杂机制。

本研究的突出特点在于基于真实世界大型人群数据，系统整合生育夫妇社会人口学信息、孕产史、生殖健康状况、妊娠期间相关疾病等信息，形成具有代表性的大规模出生队列。通过该队列研究，控制产妇年龄、不孕病因、妊娠期间相关疾病等混杂因素后，获得ART对单胎和双胎PTB的独立影响的稳健估计。需要说明的是，本分析将早产按孕周进行分类变量处理，因为ART组小孕周样本量较小，未采用生存分析方法（如Kaplan-Meier曲线、COX回归模型）探究早产发生时间的风险变化趋势，因此无法推断早产程度与ART的时间依赖关系。

基于数据的可及性，本研究存在一定局限性。首先，有部分在上海出生，但是在外地、甚至外国接受ART治疗的人群可能混在自然受孕组，导致低估计ART影响的效应；其次，部分混杂因素，例如孕妇吸烟、饮酒和妊娠间隔等未纳入研究，不能评估控制这些因素后ART的效应。但是这些因素在上海人群中的分布极低，对结果的影响可能有限；最后，本研究来自于真实世界数据，未精确区分不同的ART类型及PTB是否为自发性PTB，后续研究将进一步探索不同ART治疗类型，如人工授精、体外受精-胚胎移植和卵胞浆内单精子注射等不同受孕方法与自发性PTB的关系。

PTB防控对优生优育和社会发展至关重要。未来应聚焦于：（1）降低ART的多胎率。上海市静安区ART活产儿双多胎比例虽从2013年的43.16%（198/454）降至2020年的19.68%（194/986），但年平均发生率（30.07%）水平仍较高。有研究表明在控制了多胎妊娠和PTB后，ART是一种安全的手术^［11］。国家应通过医保、补贴及立法等支持单胚胎移植，力降体外受精-胚胎移植多胎率至5%^［9，12］，从而降低PTB风险。（2）普及孕育知识。优化生育政策，倡导适龄生育，提升公众对健康生活方式的认知，如合理营养、戒烟限酒、心态平衡等，预防慢性疾病，如高血压、糖尿病等的发生和发展，做到关口前移。（3）规范妊娠期保健。推广孕前检查和规范产检，对妊娠期间相关疾病（如糖尿病、高血压等）进行有效防控。强化产前筛查和诊断^［61］，预防PTB、低出生体重等不良结局，实现优生目标，提前识别和干预PTB高危因素。

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基金资助

国家自然科学基金(82003486)

上海市科委“科技创新行动计划”技术标准项目(22DZ2206000)

上海市加强公共卫生体系建设三年行动计划（2023—2025年）重点学科项目(GWVI-11.1-31)

上海市加强公共卫生体系建设三年行动计划（2023—2025年）重点学科项目(GWVI-11.1-35)