肿瘤相关巨噬细胞的糖代谢重编程在胃癌中的研究进展

Research progress on glucose metabolism reprogramming of tumor-associated macrophages in gastric cancer

摘要

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是胃癌肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的重要组成部分。糖代谢重编程过程广泛影响TAMs的极化及免疫功能，进而调控胃癌的发生与进展。本文系统总结了TAMs极化过程中的糖代谢重编程，并从信号调控、转录因子及表观遗传修饰等方面综述糖代谢重编程在胃癌相关TAMs中的作用，旨在进一步了解TAMs在胃癌进程中的角色，为优化胃癌的免疫治疗策略提供新思路。

Abstract

Tumor-associated macrophages （TAMs） are one of the key components of the tumor microenvironment （TME） in gastric cancer. Glucose metabolism reprogramming significantly impacts TAMs’ polarization and immune functions， thereby regulating the onset and the progression of gastric cancer. This review summarizes glucose metabolism reprogramming in TAMs’ polarization and explores its role in gastric cancer-related TAMs through aspects such as signaling regulation， transcription factors， and epigenetic modifications. This review aims to deepen the understanding of TAMs’ role in gastric cancer progression and offer new perspectives for the immunotherapy in gastric cancer.

关键词

胃癌 / 糖代谢 / 巨噬细胞

Key words

gastric cancer / glucose metabolism / macrophage

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤，中国每年新增的胃癌病例数约占全球病例数的50%^［1］，其死亡率在所有癌症中居第三位^［2］。在我国，胃癌进展期及晚期患者占比较高^［3］。目前，对于进展期胃癌的治疗策略仍在不断探索和优化中。肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）在肿瘤免疫微环境中的作用是研究的重点之一。其中，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）作为TME的重要组成部分，在影响肿瘤血管生成、侵袭转移、免疫抑制及化疗耐药等方面发挥了重要作用。研究发现，一方面TME的独特环境（炎症、缺氧、糖类剥夺等）能促使TAMs发生以糖代谢重编程为主的代谢改变，影响其表型及免疫功能；另一方面，糖代谢重编程所导致的代谢产物累积同样可以通过信号传导、表观遗传修饰调控及翻译后修饰等机制进一步调控TAMs的功能，实现抑制机体抗肿瘤免疫，促进肿瘤发生和进展的作用^［4-5］。

近年来，胃癌相关TAMs糖代谢重编程对胃癌免疫微环境的影响逐渐受到重视^［6］。本文就糖代谢重编程对TAMs极化的影响，从信号通路、转录因子调控及表观遗传修饰等方面对TAMs糖代谢重编程在胃癌的发生、进展进行综述，以期为胃癌的免疫治疗提供新的策略。

TAMs糖代谢重编程过程

糖代谢重编程是肿瘤恶性生长和转移的重要特征和关键触发因素，肿瘤细胞及TAMs通过改变自身代谢模式以满足肿瘤代谢所需能量需求，促进肿瘤增殖。例如，经典的Warburg效应已被认为是许多增殖性癌细胞和癌基因驱动下肿瘤细胞的代谢重编程特征。葡萄糖作为TAMs的主要能量来源，其极化过程伴随着糖代谢通路的广泛重编程，并进一步导致表型及功能改变^［7］。

TAM的极化状态 TME的改变可导致TAMs的极化分为两种激活状态：抗肿瘤的经典激活状态（classical activated macrophage，M1型）和促肿瘤的替代激活状态（alternatively activated macrophages，M2型）。当受到γ干扰素（interferon-gamma，IFN-γ）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF α）等刺激时，TAMs向M1型极化，表达CD80、CD86等抗原标志并产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）、NO及促炎因子，通过促进肿瘤细胞坏死、促进免疫细胞浸润等方式发挥抗肿瘤作用。相反，当受到IL-4、IL-13等刺激时，TAMs极化为M2型，产生转化生长因子β（transforming growth factor-beta，TGF β）等促纤维化因子，通过促进肿瘤细胞增殖、血管生成，募集免疫抑制细胞，抑制T细胞活化等机制发挥促肿瘤功能^［8］。

单细胞测序研究^［9］发现，在包括胃癌在内的几乎所有癌症中，TAMs可共表达M1型和M2型基因特征，这种明显的异质性提示它们可能同时发挥多重功能。此外，转录组学研究进一步将人类TAMs分为7类，即：干扰素诱导TAMs、免疫调节TAMs、富炎性细胞因子TAMs、脂质相关TAMs、促血管生成TAMs、RTM样TAMs及增殖性TAMs^［10］，从而为理解TAMs在肿瘤进展中的作用提供了新的线索。

不同极化状态下TAMs的糖代谢重编程 在TAMs中，葡萄糖的代谢途径主要包括糖无氧酵解途径、糖有氧氧化途径、磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP）和己糖胺生物合成途径（hexosamine biosynthetic pathway，HBP）4种。M1型TAMs主要依靠糖酵解和PPP途径大量摄取能量并发挥抗肿瘤及抗感染功能，而M2型TAMs则依靠TCA循环、线粒体代谢及HBP途径发挥促肿瘤功能^［11］。

M1型TAMs的糖代谢重编程 M1型TAMs的糖代谢方式与肿瘤细胞类似，在摄取葡萄糖后迅速进行糖酵解并为细胞提供大量能量。在向M1型极化过程中，巨噬细胞表现为葡萄糖摄取增加、己糖激酶（hexokinase，HK）1/2/3明显上调及葡萄糖-6-磷酸（glucose 6-phosphate，G6P）生成增加，并促进包括6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2，6-bisphosphatase，PFKFB3）分子在内的多个糖酵解限速酶的表达，进而导致M1型TAMs的糖酵解代谢明显上调并产生大量乳酸^［12］。在此基础上，G6P的增加又为PPP途径提供了底物，促使TAMs产生更多的NADPH，诱导TAMs产生大量炎症因子并进一步向M1型极化^［13］。TCA循环受阻则是M1型TAMs糖代谢重编程的另一典型表现。在TAMs向M1型极化过程中，TCA循环中出现两个代谢断点并造成乙酰CoA、柠檬酸盐及琥珀酸盐累积，不仅增强促炎细胞因子转录，也为后续的组蛋白乙酰化及丙二酰化提供原料，进一步促进M1型TAMs糖酵解代谢和PPP途径^［14］。

M2型TAMs糖代谢重编程 M2型TAMs在糖代谢重编程上的改变相对M1型较小，其极化过程高度依赖糖代谢中的TCA循环和线粒体代谢获得能量，并通过氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）及HBP途径抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤转移。M2型TAMs在TME中具有更强的葡萄糖摄取能力^［15］和极高的OXPHOS活性^［16］，但其糖酵解活性低于M1型^［17］，并且OXPHOS处于活跃状态时，TAMs的M2型极化并不依赖于糖酵解途径^［15］。同时，在M2型TAMs极化过程中谷氨酰胺代谢产生的α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）可诱导M2型相关基因的表达，并产生大量COX1和线粒体转录因子A^［18］。此外，M2型TAMs极化过程中还可通过摄取谷胱甘肽维持TCA循环的正常运转^［19］。

HBP作为M2型TAMs的糖代谢途径之一，通过合成尿苷二磷酸-N-乙酰基葡萄糖胺（uridine diphosphate N-acetylglucosamine，UDP-GlcNAc）的方式参与后续的糖基化修饰。研究表明，葡萄糖的摄取增加可使糖基转移酶O-连接N-乙酰葡萄糖胺转移酶（O-linked N-acetylglucosamine transferase，OGT）表达升高，并促进HBP糖代谢通路明显上调，进而抑制TAMs的抗肿瘤免疫反应^［20］。

糖代谢重编程对胃癌相关TAMs的信号通路及转录因子的调控

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/AKT/mTOR）信号通路通常在胃癌中异常激活，其与M2型TAMs的葡萄糖摄取及糖酵解途径激活密切相关，导致胃癌进展及化疗耐药^［21］。上调PI3K/AKT/mTOR信号通路可以促进M2型TAMs极化过程中的糖代谢重编程，并诱导免疫抑制TME的形成，而抑制mTOR信号通路可抑制胃癌中M2型TAMs的糖酵解途径并降低乳酸累积^［22］。骨化三醇可通过抑制mTOR信号通路激活抑制胃癌相关TAMs向M2型极化，并抑制TAMs介导的胃癌细胞糖酵解水平，从而降低胃癌细胞的增殖、侵袭能力及化疗耐药^［23］。研究发现，一种肠道微生物组小分子代谢产物D-乳酸盐（d-lactate，DL）可通过分别抑制PI3K/AKT信号通路和促进NF-κB信号通路，下调TAMs中M2相关基因的表达和上调M1相关基因的表达，促使M2型TAMs转化为M1型，增强TME中的免疫抑制^［24］。然而在缺氧条件下抑制TAMs的AKT/mTOR信号传导可降低糖酵解能力并诱导TAMs向M2型分化^［25］。

Hippo信号通路

Hippo信号通路作为肿瘤中最显著失调的信号通路之一，其两个关键转录共激活因子Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）和其旁系同源物TAZ（又称WWTR1）的异常激活被认为与肿瘤的发生和发展密切相关^［26］。在胃癌中，Hippo通路的异常信号转导可导致TAMs向M2型极化并促进胃癌的发生、发展和转移^［27］。研究发现，表达YAP1的胃癌细胞可导致TAMs发生代谢重编程，并促进TAMs的葡萄糖摄取及糖酵解途径^［28］。而过表达YAP1的胃癌细胞可大量分泌IL-3激活Hippo信号通路，诱导TAMs启动葡萄糖转运体3（glucose transporter3，GLUT3）依赖的糖酵解途径，诱导TAMs向M2型极化并分泌大量CCL8，导致胃癌细胞对5-FU的耐药^［29］。

信号转导和转录激活因子信号通路 信号转导和转录激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）信号通路广泛存在于细胞分化、代谢、存活、稳态和免疫调节中^［30］，并在胃癌细胞增殖及TAMs激活中发挥重要作用^［31-32］。研究发现，在胃癌组织中普遍高表达的GLUT3可激活STAT3信号通路，上调胃癌细胞的糖酵解途径，并通过增加乳酸释放促进胃癌相关M2型TAMs的浸润^［33］。而阻断胃癌细胞中的JAK/STAT3信号通路则可以阻止TAMs的M2型极化^［34］。

缺氧诱导因子1 缺氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是介导细胞对缺氧适应的主要转录因子，并与TAMs的糖代谢重编程密切相关^［35］。传统观点认为，HIF-1可促进缺氧状态下巨噬细胞的糖酵解及PPP途径，同时抑制OXPHOS途径，并与巨噬细胞M1型极化密切相关^［36］。而在TME中，肿瘤细胞糖酵解途径可增强乳酸等代谢产物的累积，这些代谢产物可以激活TAMs中的HIF-1α通路，诱导TAMs向M2型极化^［37］。在胃癌TME中，M2型TAMs含量显著高于M1型，且胃癌细胞中上调HIF-1α可通过促进糖酵解相关基因的表达，促进免疫抑制环境的形成^［38］。Wang等^［39］进一步证实，M2型TAMs可通过上调HIF-1α，促进胃癌细胞的糖酵解过程，并促进其增殖、迁移、侵袭及化疗耐药。

cAMP应答元件结合蛋白 cAMP应答元件结合蛋白（cAMP response element binding protein， CREB）是蛋白激酶A的关键下游转录因子，在TAMs的极化及胃癌的发生和进展中发挥重要作用。在胃癌组织中，单羧酸盐转运蛋白4（monocarboxylate transporter 4，MCT4）的上调可引发TAMs糖代谢的重编程，导致乳酸生成增加的同时激活TAMs中的MCT1/CREB通路，诱导TAMs向M2型分化并激活VEGFR2从而上调VEGF，最终促进胃癌的发生和进展^［40］。

糖代谢重编程对胃癌相关TAMs的表观遗传修饰调控

TAMs糖代谢重编程与组蛋白修饰

乳酸化修饰是乳酸发挥功能的重要方式，与胃癌的发生、发展及不良预后相关^［41］。对于TAMs而言，乳酸化修饰可以显著影响其极化及功能改变^［42］，增高乳酸化水平可导致胃癌相关TAMs的募集并使其具有更高的免疫逃避功能^［43］。此外，乳酸可通过组蛋白H3K18乳酸化修饰形式促进TAMs的Mettl3转录，并通过乳酸化-METTL3-JAK1-STAT3轴促进TAMs的免疫抑制功能，介导肿瘤免疫逃逸^［44］。

组蛋白乙酰化及去乙酰化是组蛋白修饰的另一常见类型，在TAMs中由于糖代谢重编程所造成的丙酮酸、乳酸和乙酰CoA水平改变均可影响组蛋白乙酰化，进而影响TAMs极化和功能。对于M1型TAMs，糖酵解途径及TCA循环的明显上调可导致乙酰COA、琥珀酸等糖代谢中间产物的累积，从而促进组蛋白（H3和H4）乙酰化水平并诱导TAMs的M1样基因表达^［45］。在胃癌发展中，单磷酸胞嘧啶-N-乙酰神经氨酸羟化酶假基因（cytidine monophospho-N-acetylneuraminic acid hydroxylase pseudogene，CMAHP）的表达可促进组蛋白乙酰化并促进TAMs向M1型极化^［46］。而对于M2型TAMs，乳酸激活线粒体丙酮酸摄取和三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶活性依赖的代谢途径同样可导致组蛋白乙酰化，并造成M2型TAMs依赖性的肿瘤进展^［47］。

TAMs糖代谢重编程与DNA甲基化 DNA甲基化是已知最早的表观遗传修饰并常与其他表观遗传机制（如组蛋白修饰和非编码RNA）相互协调，以达到调节基因表达的目的。对于TAMs，DNA甲基化主要参与了TAMs向促肿瘤特性分化的代谢重编程^［48］。在胰腺导管腺癌患者中，DNA甲基化已被证明可选择性下调TAMs的糖代谢及OXPHOS相关基因，将M1型TAMs诱导为M2型以促进肿瘤的生长和转移^［49］。也有研究发现，促炎因子刺激巨噬细胞表面膜受体分子VSIG4（V-set immunoglobulin-domain-containing 4）可通过诱导DNA甲基转移酶3活性导致VSIG4启动子区域甲基化并抑制其基因表达，从而导致丙酮酸代谢重编程、抑制线粒体ROS产生，并最终抑制巨噬细胞M1型极化^［16］。另有研究发现，巨噬细胞α-KG水平改变可调控5-羟甲基胞嘧啶水平并通过甲基胞嘧啶氧化酶（ten-eleven-translocation protein methylcytosine oxidases，TETs）介导DNA去甲基化，调控巨噬细胞促炎活性^［50］。

糖代谢重编程与胃癌相关TAMs的蛋白质翻译后修饰 磷酸化修饰是目前研究得最深入的蛋白质翻译后修饰（protein translational modifications，PTM）之一，可逆的蛋白质磷酸化在细胞周期、生长、凋亡和信号转导等过程中起着重要的调控作用。研究发现，在巨噬细胞M2型极化的过程中抑制糖酵解途径可通过下调ERK磷酸化水平的方式，改变细胞因子的产生^［51］。M2型巨噬细胞的糖酵解途径可在OXPHOS抑制的情况下补偿ATP的产生并导致STAT6磷酸化^［52］。在胃癌中，TAMs的TCA循环增强可增加线粒体ROS的产生、稳定HIF-1α，从而激活JAK1/STAT3等信号通路磷酸化并导致肿瘤进展^［53-54］。在结直肠癌中，癌细胞产生的乳酸可提高TAMs中HMGB1的水平并导致ERK信号通路磷酸化激活，JNK和p38的磷酸化水平明显增高，进而导致TAMs向M2型分化并促进肿瘤的恶性生长^［55］。此外，α-KG可抑制IKKβ磷酸化并增强丙酮酸脱氢酶活性，进而抑制NF-κB核易位并限制巨噬细胞向M1型极化^［56］，而在TAMs中IKKβ作为NF-κB信号通路的关键调控因子，可导致IκB磷酸化并促进肿瘤进展^［57］。

糖基化修饰广泛发生于所有癌症类型中并介导TAMs糖代谢改变和功能改变。TAMs作为TME中利用葡萄糖的最有能力的细胞，可利用HBP途径合成糖基化修饰的重要底物UDP-GlcNAc，并参与调节TAMs的O-糖基化修饰和N-糖基化修饰。在TAMs向M2型极化时，糖代谢重编程可导致大量UDP-GlcNAc积累，促进TAMs发生O-糖基化修饰，促进肿瘤转移并与化疗抵抗相关^［15］。研究发现，Hh（Hedgehog）信号传导通路可调控TAMs的糖代谢及线粒体适应，并通过增强UDP-GlcNAc的生物合成和STAT6的O-糖基化修饰抑制TAMs的抗肿瘤免疫反应^［59］。还有研究发现N-糖基化对于TAMs的分化及功能调控也具有一定意义，使用N-糖基化抑制剂可阻止巨噬细胞向M2型极化并显著降低其CCL22的水平^［60］。

结语 胃癌的发生和进展是一个多步骤、多因素的复杂过程，在其TME中糖代谢重编程广泛发生。作为胃癌TME中最重要的组成部分，TAMs不但自身极化时常发生糖代谢重编程，同时也易受糖代谢重编程产物的影响，进一步发挥免疫抑制和促肿瘤功能。因此，在胃癌发生、发展的不同阶段，重塑TME的糖代谢过程并恢复TAMs的抗肿瘤功能目前被认为是一种前瞻性的治疗策略。然而，由于胃癌TME中TAMs的异质性，糖代谢重编程及其代谢产物对其不同亚型分化及功能影响并不完全明确。因此，深入解析胃癌TAMs异质性和可塑性的发生原因和潜在信号通路，将有助于加深对胃癌免疫代谢调控网络的理解，并为开发靶向TAMs的新型胃癌免疫治疗策略提供思路。

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基金资助

国家自然科学基金(82173161)

国家自然科学基金(82473124)

上海市自然科学基金(22ZR1446800)