单侧肾上腺醛固酮瘤合并克氏综合征：1例报告并文献复习

Unilateral adrenal aldosteronoma with Klinefelter syndrome： one case report and literature review

摘要

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）是继发性高血压最常见的病因，但漏诊率较高。PA会引起心脑血管、肾脏、代谢以及骨骼等多个系统的并发症。克氏综合征（Klinefelter syndrome，KS）患者中代谢紊乱的发生率显著升高，可能进一步加剧心血管及内分泌系统的负担。本文报道了1例以难治性高血压合并肾上腺意外瘤就诊的患者，最终确诊为左侧肾上腺醛固酮瘤合并KS。本文通过详细描述患者的临床表现、生化指标、诊疗过程以及术后组织病理学特征，旨在加深对PA和KS及其潜在联系的认识，以期为降低漏诊率和误诊率提供参考。

Abstract

Primary aldosteronism （PA） is the most common cause of secondary hypertension， yet its diagnosis remains under-recognized， with a high rate of missed diagnoses. This condition significantly impacts multiple systems， including the cardiovascular， renal， metabolic， and skeletal systems， resulting in notable complications. Patients with Klinefelter syndrome （KS） exhibit a markedly higher prevalence of metabolic disorders， which may further exacerbate cardiovascular and endocrine dysfunction. Here we report a patient who presented with refractory hypertension and an incidentally discovered adrenal mass， and was ultimately diagnosed with a left adrenal aldosterone-producing adenoma combined with KS. We provide a detailed description of the patient’s clinical manifestations， biochemical indices， diagnostic process， and postoperative histopathological findings in order to enhance the understanding of PA and KS and their potential interconnections， which offers diagnostic insights to reduce misdiagnosis and missed diagnoses.

Graphical abstract

关键词

原发性醛固酮增多症（PA） / 醛固酮瘤 / 克氏综合征（KS）

Key words

primary aldosteronism （PA） / aldosteronoma / Klinefelter syndrome （KS）

上海市卫生健康系统重点学科建设项目（2024ZDXK0016）

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）是继发性高血压最常见的病因，其特点是肾上腺皮质自主分泌醛固酮，导致体内潴钠排钾，血容量增多，肾素-血管紧张素系统活性受抑制，临床主要表现为高血压和低血钾^［1］。克氏综合征（Klinefelter syndrome，KS）是男性最常见的性染色体异常疾病，也是男性原发性性腺功能减退症的最常见病因之一。KS患者代谢紊乱的发生率显著升高，可能进一步加重其心血管及内分泌系统的负担。本文介绍复旦大学附属上海第五人民医院收治的1例单侧醛固酮瘤合并KS患者的临床表现及诊疗经过，旨在加深对这两种疾病鉴别诊断的认识，以期为减少漏诊率和误诊率提供参考。

病例资料

一般情况

患者男性，61岁，因“血压升高13年，控制不佳3月余”入院。13年前体检发现收缩压持续高于140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同），诊断为高血压后长期服用苯磺酸氨氯地平联合厄贝沙坦氢氯噻嗪，血压控制尚可。近3个月来血压波动增大，最高达200/100 mmHg，外院调整降压方案为苯磺酸氨氯地平、奥美沙坦、氢氯噻嗪，控制仍欠佳，伴头晕，无头痛、呕吐、视物旋转等症状，否认面色潮红、心悸、胸闷气促、阵发性血压升高及体位性低血压等表现。入院前一周外院体检行肺CT检查，发现左侧肾上腺腺瘤（27 mm×16 mm），遂至我院内分泌科门诊就诊，以“高血压合并肾上腺意外瘤”收治入院。否认遗传性家族病史。体格检查：体温36.3 ℃，心率73次/分，呼吸18次/分，血压180/100 mmHg，身高176 cm，体重86 kg，BMI 27.76 kg/m²，神清，精神可，营养良好，浅表淋巴结未及，甲状腺、心肺腹查体无异常。下肢细长（下部90 cm>上部86 cm），阴毛、胡须稀疏，双乳轻度发育，第二性征发育欠佳，智力发育正常，睾丸形态缩小，Prader睾丸计测量睾丸体积约3 mL，阴毛和外生殖器Tanner分期Ⅱ~Ⅲ期。患者自诉无明显性功能障碍，已婚未育。

辅助检查

入院后完善常规检查，肝肾功能、三大常规、免疫六项、类风湿全套、自身抗体谱、自免肝谱、感染性疾病筛查、肿瘤标志物及凝血功能均无异常。糖代谢评估：糖化血红蛋白5.8%；口服葡萄糖耐量实验：空腹血糖5.13 mmol/L，餐后2 h血糖9.63 mmol/L（参考值<7.8 mmol/L），空腹胰岛素48.23 pmol/L，餐后2 h胰岛素518.2 pmol/L，空腹C肽0.85 nmol/L，餐后2 h C肽4.65 nmol/L；糖尿病自身抗体阴性；血脂：总胆固醇5.0 mmol/L，甘油三酯1.99 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.00 mmol/L（参考值1.29~1.55 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇3.49 mmol/L；尿液分析：尿微量白蛋白/肌酐68 mg/g（参考值<20 mg/g）；血清电解质：血清钾3.2 mmol/L，血清钠140 mmol/L。心电图：窦性心律，偶发早搏，Ⅰ度房室传导阻滞；超声心动图：左房增大、左室舒张功能减弱，左心室射血分数为60%。B型钠尿肽1 130 pg/mL（参考值0~450 pg/mL，1 pg/mL=10^-9 g/L），肌红蛋白37.7 ng/mL（1 ng/mL=10^-6 g/L，下同），肌钙蛋白Ⅰ 0.016 ng/mL。

患者存在难治性高血压合并肾上腺意外瘤，入院后发现低钾血症，遂进一步完善继发性高血压筛查、肾上腺影像及相关激素评估。肾上腺功能评估：1 mg小剂量地塞米松抑制试验结果提示促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）由4.89 pmol/L降至0.29 pmol/L，皮质醇由158 nmol/L降至<27.7 nmol/L，表明抑制良好；血儿茶酚胺正常；立位血浆肾素浓度3.76 ng/L，醛固酮163.7 ng/L，醛固酮与肾素浓度比值（aldosterone-to-renin ratio，ARR）4.35 ng·dL^-1·mU^-1·L^-1（参考值<3.7 ng·dL^-1·mU^-1·L^-1），提示低肾素高醛固酮状态。卧位生理盐水负荷试验：负荷前肾素1.48 ng/L，醛固酮194.5 ng/mL，血清钾4 mmol/L；负荷后肾素1.52 ng/L，醛固酮13.512 ng/mL，血清钾3.7 mmol/L，提示盐水负荷后醛固酮水平不能被抑制，进一步支持醛固酮自主分泌。肾上腺增强CT提示左侧肾上腺占位，考虑腺瘤（图1）。下丘脑-垂体-靶腺轴相关激素检测：甲状腺功能、泌乳素、生长激素及皮质醇未见明显异常，性激素评估：促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）32.8 mIU/mL（参考值1.7~8.6 mIU/mL，1 mIU/mL=1 IU/L，下同）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）49.3 mIU/mL（参考值1.5~12.4 mIU/mL），均明显升高；睾酮（testosterone，T）1.82 ng/mL（参考值1.93~7.40 ng/mL），明显降低，提示高促性腺激素性性腺功能减退。其余（如17羟孕酮、雌激素、孕激素、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮和性激素结合球蛋白水平）未见异常。

患者查体见双侧乳房发育、第二性征发育欠佳及睾丸明显缩小，进一步完善生殖系统相关检查。乳腺超声：双乳内可见结节样低回声（左侧8 mm×4 mm，右侧6 mm×5 mm）：提示男性乳腺发育可能。睾丸及附睾超声：双侧睾丸形态缩小（左侧10 mm×18 mm×13 mm，右侧9 mm×17 mm×14 mm），包膜光滑，内部回声均匀；附睾头大小正常（左侧8 mm×7 mm，右侧10 mm×7 mm）。骨密度：腰椎正位T值-3.0，Z值-2.8，提示骨质疏松；左髋骨T值-1.8，Z值-1.1，提示骨量减少。

诊疗经过

患者以高血压合并肾上腺意外瘤入院，初步检查提示合并低血钾，予口服补钾并调整降压方案为口服甲磺酸多沙唑嗪4 mg（bid）、维拉帕米40 mg（bid）。首先行肾上腺增强CT明确肿块良恶性，显示左侧腺瘤，考虑良性；进一步完善肾上腺相关激素评估腺瘤功能和筛查继发性高血压，提示低肾素高醛固酮状态，ARR阳性，卧位盐水负荷试验示醛固酮抑制不全。综合考虑为左侧醛固酮瘤。

查体见双侧乳房发育，第二性征欠佳，睾丸缩小。患者不育但未明确诊断。性腺轴功能显示LH、FSH升高、睾酮降低，提示高促性腺激素性性腺功能减退，结合患者不育病史、查体及睾丸超声，临床上高度怀疑KS。进一步行外周血染色体核型分析确诊为47，XXY［90］/46，XY［9］嵌合型（图2），最终诊断为KS。

明确手术指征后转泌尿外科行腹腔镜下单侧肾上腺切除术。术前调整降压方案为螺内酯40 mg（bid）、缬沙坦氨氯地平80 mg（bid）、琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg（bid）。术前血压控制在（140~150）/（80~90） mmHg，术后血压，在140/80 mmHg左右。术后复查肾素1.2 ng/L、醛固酮9.342 ng/dL、ACTH 9.79 pmol/L、皮质醇402 nmol/L。出院时调整降压方案为甲磺酸多沙唑嗪4 mg（bid）、缬沙坦氨氯地平80 mg（bid）。由于患者年长且无生育需求，放弃雄激素替代治疗。术后2周随访，血压维持在（110~120）/（60~70） mmHg，血清钾5.2 mmol/L，血清钠142 mmol/L。术后病理诊断为左肾上腺皮质腺瘤，大小2.5 cm×2 cm×1.5 cm。免疫组化：CK（-），Vim（+），CgA（-），Syn（部分+），inhibin-a（少量+），Melan-A（+），P53（-），Ki67（+，3%）。术后切除的左肾上腺组织进一步行HE染色及醛固酮合酶（cytochrome P450 family 11 subfamily B member 2，CYP11B2）免疫组化染色分析。HE染色示病变组织由球状带（zona glomerulosa，ZG）和束状带（zona fasciculate，ZF）细胞混合构成（图3A）。CYP11B2免疫组化染色阳性，阳性区域实际大小为34 cm÷放大倍数（4×10）=8.5 mm，符合醛固酮生成结节（aldosterone-producing nodule，APN）特征，即直径<10 mm的CYP11B2阳性病变（图3B）。

讨论

本例患者早期未考虑PA和KS，导致高血压长期控制不佳，且低血钾未引起重视，内分泌病因被遗漏。典型体征如乳腺发育、睾丸缩小亦未及时识别，难治性高血压被误认为原发性，直至发现肾上腺肿块后才考虑PA。最终结合病史、查体、影像及激素评估，明确PA与KS的并存，提示其临床表现不典型，易被忽视，强调早期识别的重要性。

PA是继发性高血压最常见的病因，但筛查率较低，随着诊断手段进步，诊断率逐步提高。2010年我国在1 656例难治性高血压患者中PA检出率达7.1%^［2］。研究表明，高钠状态下醛固酮过量会加重心脑血管、肾脏、代谢和骨骼等并发症的发生，且独立于血压水平^［3］。我国2020年PA诊疗共识建议对高危人群进行筛查，包括：持续高血压（>150/100 mmHg），使用3种常规降压药血压仍无法达标（>140/90 mmHg）；使用≥4种降压药物才能达标的患者及新诊断的高血压患者；高血压合并低钾血症；高血压伴肾上腺意外瘤；早发性高血压家族史或早发脑血管意外家族史；PA患者中存在高血压的一级亲属；以及合并阻塞性呼吸睡眠暂停的高血压患者^［1］。2020年欧洲高血压学会共识建议对高血压合并房颤患者进行筛查^［4］。本例患者高血压病程超过10年，三联降压控制不佳，伴左侧肾上腺腺瘤及低钾血症，符合筛查指征。ARR作为PA初筛指标，测定受方法和药物干扰，建议停用影响ARR的降压药，改用α-受体阻滞剂及非二氢吡啶类钙通道阻滞剂控制，纠正低钾后再评估。

PA根据病因可分为6型：醛固酮瘤、特发性醛固酮增多症、原发性肾上腺皮质增生、家族性醛固酮增多症、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌和异位醛固酮分泌瘤^［5］。手术治疗的患者可通过双侧肾上腺静脉采血（adrenal vein sampling，AVS）明确疾病分型，区别双侧有无优势分泌。本例患者合并自发性低钾血症、醛固酮大量分泌，单侧腺瘤且对侧正常，符合单侧病变特征，因此无需AVS，可直接行单侧肾上腺切除术。组织学上，醛固酮生成肾上腺皮质腺瘤由透明（富含脂质）的ZF细胞或致密（嗜酸性粒细胞）的ZG细胞或两者混合组成，在形态、遗传学和类固醇生成方面具有明显的瘤内异质性^［6］。醛固酮主要由CYP11B2酶催化生成，该酶为球状带特异性表达。根据2021年国际原发性醛固酮增多症组织病理学共识建议，结合HE染色与CYP11B2免疫组化染色，有助于准确识别病变组织来源，从而明确醛固酮过量的来源^［7］。本例病理结果符合APN的形态学特征，即直径<10 mm的CYP11B2阳性结节。根据原发性醛固酮增多症手术结果（primary aldosteronism surgical outcome，PASO）研究评价标准^［8］，患者术后2周临床和生化指标部分缓解，考虑与其年龄较大、高血压病程较长相关。术后建议6~12个月复查血压、血钾、醛固酮和肾素水平，并长期随访以监测疾病控制及复发风险。

KS是最常见的男性性染色体异常，由父母任一方遗传的一条或多条额外X染色体所致，常因减数分裂或早期胚胎发育期间染色体不分离所致，其特征是睾丸曲细精管进行性玻璃样变，临床表现为高促性腺激素性性腺功能减退，包括睾丸硬小、男性乳腺发育、性功能障碍、不育，伴代谢紊乱、肥胖、骨质疏松、肌力下降、认知障碍等^［9-10］。最常见的核型为标准型47，XXY，占80%~90%，本例为47，XXY/46，XY嵌合型（图2）。虽然均携带Ｙ染色体并表现为男性，但Ｘ染色体增多可削弱Ｙ染色体的性别决定作用，临床表现因Ｘ染色体数目、雄激素受体基因多态性及Ｘ染色体的亲代来源不同而差异显著^［11］。一项前瞻性研究显示，嵌合型患者（6例，6.7%）相比于非嵌合型患者（80例，93.3%），雄激素化程度更高，睾丸体积更大，LH和雌二醇水平更低，精子数量和精子比例更高，提示其生殖表型相对较轻，可能与X染色体中未灭活基因减少有关^［12］。KS多在成年后因性腺功能减退、男性乳腺发育或不育等表现被识别，但部分因症状不典型而终身未诊断。患者糖尿病及代谢综合征风险明显升高，可能与染色体异常及低睾酮水平有关^［13］。早期确诊和治疗可改善预后，治疗目标包括雄激素替代，以维持男性第二性征、改善性功能、保留生育功能、控制乳腺发育，防治糖脂代谢紊乱、肌少症、骨质疏松及心血管疾病等合并症^［9］。本例患者因年长且无生育需求，未接受激素治疗，但合并糖耐量异常和骨质疏松，需长期随访管理。

目前国内尚无PA合并KS的研究报道，国外文献亦极少。早期有1例醛固酮分泌肾上腺癌合并KS的病例^［14］。2019年，Seki等^［15］报道了2例未经治疗的KS患者合并PA：病例1为39岁男性，自20多岁起患有肥胖和高血压，血浆肾素浓度和血浆肾素活性分别为22 ng/mL和0.4 ng·mL^-1·h^-1，经确诊试验和AVS诊断为双侧PA，同时因男性乳房发育和睾丸缩小，血清总T水平低（57.3 ng/dL）、LH水平高（50.9 mIU/mL）和染色体分析而确诊KS；病例2为28岁男性，自幼确诊KS但未治疗，2年内出现高血压和低钾血症，血浆肾素浓度和血浆肾素活性分别为24.7 ng/mL和0.3 ng·mL^-1·h^-1，经CT和AVS确诊为右侧直径为10 mm的醛固酮腺瘤，术后肾上腺组织免疫组化显示LH受体和CYP11B2共表达，提示高LH水平及脂肪组织代谢异常可能促进醛固酮生成。LH受体在醛固酮瘤中的异常表达可能通过增强CYP11B2的启动子活性来促进醛固酮合成^［16］。此外，类固醇生成因子1（steroidogenic factor 1，SF-1）在垂体、性腺和肾上腺均高表达，是下丘脑-垂体-类固醇生成轴的重要调控因子，其可能与过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome-proliferatoractivated receptor γ，PPARγ）共激活因子-1α（PPARγ co-activator 1α，PGC-1α）协同调控LHβ和CYP11B2基因表达，提示PGC-1α可能通过SF-1在类固醇生成、性腺发育和性别分化中发挥桥梁作用^［17］。PA相关基因突变主要涉及CYP11B2、KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3和CACNA1H等，直接影响醛固酮合成和分泌，进而引起高血压和代谢紊乱^［18］；KS则与X染色体异常（如47，XXY）及SHOX、PGK1、XIST、AR等基因表达失调有关，从而导致性腺功能减退和代谢异常^［11］。本例患者虽进行CYP11B2免疫染色，但缺少LH受体、PGC-1α及SF-1的免疫染色分析，以及醛固酮和X染色体异常相关基因突变检测，未来需进一步探索PA与KS在类固醇生成与性别分化中的潜在遗传关联。尽管尚无直接的遗传学证据支持两者关联，KS患者的低睾酮状态和代谢紊乱可能通过影响肾上腺功能，间接促进醛固酮分泌，加剧高血压和心血管风险；PA相关基因突变也可能与其代谢失衡协同推动疾病发生。此外，本例患者B型钠尿肽显著升高，提示心脏负荷加重，考虑与其长期高血压控制不良有关。PA和KS均增加心血管风险，前者通过水钠潴留升高血压，加重心脏负担^［19］，后者则通过低睾酮水平加剧肥胖、糖尿病和高血压等风险因素^［20］。结合患者的高血压史及相关检查结果，提示其心血管风险较高，须密切监测心功能，优化血压管理，降低心血管并发症风险。

PA作为继发性高血压最常见的病因，筛查率和诊断率仍偏低。临床上应尽早识别高危人群，ARR阳性者需进一步确诊，必要时行AVS明确分型。家族性醛固酮增多症应进一步行基因检测，根据疾病分型选择手术或药物治疗，并长期随访管理。建议结合HE染色与CYP11B2免疫组化染色，综合评估病变肾上腺的组织病理学特征，以确定醛固酮过量的来源。KS属于性染色体异常疾病，临床表现多样，常因症状隐匿而被漏诊。对存在第二性征发育异常、不育以及中年起病伴有高促性腺激素性性腺功能减退症的糖尿病或骨质疏松的患者，应重点筛查。全面体格检查和合理辅助检查是提升诊断率的关键。在难治性高血压伴低钾、肾上腺肿瘤和第二性征发育异常的患者中，须重视内分泌病因的系统评估，以早期发现PA和KS并存情况。

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