多源异构电子健康记录在观察性研究中的偏倚和控制

Bias and control in observational studies using multi-source heterogeneous electronic health records

摘要

随着电子健康记录（electronic health record，EHR）在医学研究中的广泛应用，其多源异构性日益成为影响病例对照研究效度的关键问题。不同医疗系统在数据来源、格式、编码标准及人群覆盖方面的差异，易引发选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚及不朽时间偏倚，从而削弱因果推断的可靠性。本文系统剖析了EHR异构性的来源与特征，包括数据结构差异、编码不一致及人群异质性，探讨其在各类偏倚中的作用机制，结合实证案例揭示其对研究结果的影响；随后整合数据标准化、多重插补、样本加权、倾向性评分匹配（特别是高维倾向性评分hd-PSM）、工具变量分析及DAG辅助调整等技术，构建了偏倚控制与验证的系统性框架。将标准化的数据处理流程、严谨的研究设计、先进的分析性控制策略与客观的效果验证方法融为一体的综合框架，对于从EHR数据中获得稳健可信的科学结论至关重要。

Abstract

With the widespread application of electronic health record （EHR） in medical researches， the problem of multi-source heterogeneity has increasingly become a key challenge affecting the validity of observational studies. Differences in data sources， formats， coding standards， and population coverage in different healthcare systems can easily lead to selection bias， information bias， confounding bias， and immortal time bias， thereby weakening the reliability of causal inference. This paper systematically analyzed the sources and characteristics of EHR heterogeneity， including data structure differences， coding inconsistencies， and population heterogeneity， discussed the mechanism of its role in various biases， and its impact on the research results based on empirical cases. Then integrated data standardization， multiple imputation， sample weighting， propensity score matching （especially high-dimensional propensity score hd-PSM）， instrumental variable analysis and DAG-assisted adjustment， and finally constructed a systematic framework for bias control and validation. A comprehensive framework that integrates standardized data processing processes， rigorous study design， advanced analytical control strategies， and objective validation methods is essential for deriving robust and credible scientific conclusions from EHR data.

Graphical abstract

关键词

电子健康记录（EHR） / 多源异构性 / 病例对照研究 / 偏倚 / 数据标准化 / 多重插补 / 高维倾向性评分

Key words

electronic health record （EHR） / multi-source isomerism / case-control studies / bias / data standardization / multiple imputation / high-dimensional propensity score

在过去20年间，电子健康记录（electronic health record，EHR）系统不仅演变为医疗机构数据管理的核心，也逐渐成为流行病学研究（尤其是真实世界数据研究）不可或缺的数据来源^［1］。EHR能够提供大规模、实时更新的纵向临床数据，记录患者从初诊到长期随访的完整医疗轨迹，这为病例对照研究探索暴露因素与疾病结局之间的关联提供了前所未有的机遇^［2］。

病例对照研究和队列研究作为观察性研究的一类经典设计，在探究疾病病因学，特别是针对罕见疾病或长潜伏期健康问题的风险因素时，展现出高效率的优势^［3］。然而，这类研究的质量高度依赖于数据的质量及一致性。而随着EHR的广泛应用，其固有的多源异构性问题日益凸显^［4］，在纵向研究中，其被或整合利用时凸显出的偏倚亦不容忽视。

EHR的多源异构性是指源自不同医疗系统、采用不同数据格式、遵循不同编码标准以及历经不同采集流程的EHR数据之间存在着系统性的差异^［5］。这种内在的不一致性极易转化为研究中的系统性误差，不仅损害研究的内部效度，也限制了其结论的外部推广性^［6］。学界对于EHR异构性究竟如何具体作用于选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚，并最终影响研究结果可靠性的机制，尚未形成系统性的论述^［7］。例如，不同医疗机构的数据系统所覆盖的人群存在固有差异，可能导致所选的病例组与对照组在代表性上失衡；各系统对疾病编码的实践不一，可能引入对疾病结局的测量误差；而关键混杂因素在不同系统中记录的完整度参差不齐，则会削弱混杂控制的有效性。

目前，探讨EHR在流行病学研究中应用的文献大多局限于某一种偏倚类型或特定的疾病领域，对于如何系统性地应对由EHR异构性所引发的各类偏倚，仍缺乏一个整合性的策略框架^［8］。人工智能与大数据技术的进步，为整合多学科知识、构建系统性解决方案创造了条件^［8］。本文从系统性分析EHR异构性的来源与特征入手，进而探讨其在选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚及不朽时间偏倚中的具体作用机制，最终提出一套囊括数据标准化、先进算法应用及研究设计优化的综合应对策略，并通过最新的实证案例对其应用效果进行阐释。

EHR异构性的来源与特征

数据来源与系统差异

EHR数据的异构性首先源于其来源的多样化^［10］。来自医院、社区诊所、区域健康信息平台、保险索赔数据库乃至移动健康设备的数据，在收集目的、覆盖人群和底层数据结构上均存在显著差异^［11］。例如，三级医院的EHR系统往往更侧重于复杂疾病的深度诊疗记录，而社区诊所则聚焦于常见病和慢性病管理；这种定位上的不同自然会导致不同数据库在疾病谱和疾病严重程度上存在系统性偏差^［12］。不同EHR开发平台（如Epic、Cerner）在数据模型设计上的差异，进一步加剧了这种异构性，常常导致同一医疗概念在不同系统中有着不同的表达方式^［13］。

数据格式与编码不一致

EHR数据通常包含结构化（如实验室结果、ICD编码）和非结构化（如临床笔记、出院小结）两大类^［14］。如何有效整合这两种格式的数据是EHR研究的一大挑战^［15］。编码标准的多样性则为数据整合增添了另一层复杂性。疾病诊断、药品和实验室检查等可能遵循完全不同的标准体系，这些标准之间的映射关系并非简单的一一对应，转换过程极易造成信息损失或偏差^［5］。

数据质量与人群异质性

EHR的数据质量问题亦不容忽视，缺失值、记录不完整、时间戳混乱等现象普遍存在。不同机构的数据质量往往与其EHR系统的成熟度及质量管理水平直接相关。此外，不同数据来源所覆盖的人群在人口学特征、社会经济地位和医疗服务利用行为上的异质性，是另一个重要的影响因素^［5］。

EHR异构性对观察性研究偏倚的影响机制

选择偏倚

当病例与对照组因数据来源的差异而出现系统性不匹配时，便产生了选择偏倚。（1）覆盖人群不足与健康公平性问题：EHR数据天然地反映了寻求医疗服务的患者的真实经历。因居住地偏远、医保覆盖不足等原因被边缘化的群体，其数据在EHR中是缺失或不完整的。这直接导致研究参与者常常无法代表目标人群（如全体国民），从而影响结论的外部有效性^［14］。在密歇根基因组计划（Michigan genomics initiative，MGI）生物样本库中，估计BMI与血糖的关联时，同时面临数据缺失（信息偏倚）和样本代表性不足（选择偏倚）的双重挑战。（2）健康使用者偏倚（healthy user bias）：EHR数据使用者与非使用者之间存在系统性差异，从而可能引入偏倚。频繁就医者可能本身就患有更多疾病，如果将他们与很少使用医疗系统的健康人群相比，会高估某些暴露与结局的风险关联^［15］。

信息偏倚

此类偏倚源于对暴露、结局或协变量的测量不准确，在EHR环境中通常表现为错分偏倚和监测偏倚。错分偏倚的产生主要来自对患者的错误分类，在利用EHR记录进行数据分析的研究中，将“没有诊断记录”等同于“没有疾病”，会系统性地将部分患者错误分类^［13］。这种错分如果是非差异性的（即在病例组和对照组中以相同概率发生），通常会使真实的关联强度（如OR值）被低估，趋向于1.0（无效假设）^［15］。然而，Conderino等^［13］基于EHR数据的研究发现，哮喘与糖尿病的关联性被严重高估（校正后OR_EHR=3.01），远超全国健康调查的基准值（OR_BRFSS=1.23），可能是因为同时患有这两种慢性病的人就医更频繁，导致两种疾病都更容易被同时记录，从而产生了信息偏倚。当暴露组因为受到更密切的医疗监测，从而使其结局（尤其是2型糖尿病等进展隐匿的疾病）更容易被发现时，就会产生监测偏倚。Harding等^［15］研究发现，新近感染新冠病毒的患者（暴露组）会比对照组接受更多的医疗随访和实验室检查，使得潜在的无症状糖尿病患者更容易被“顺带”检测出来，从而人为地夸大了新冠感染与新发糖尿病的风险关联。纽约大学Langone Health应用EHR数据评估哮喘与糖尿病的关联时，发现OR值高达3.01，提示存在严重的信息偏倚，很可能是由医疗使用频率不同导致的监测偏倚^［13］。

混杂偏倚

混杂偏倚的本质是某个外部因素同时影响着暴露和结局，歪曲了二者的真实关联。在EHR研究中，许多重要的混杂因素，如社会经济地位、教育水平、生活方式等，常常记录不完整甚至缺失，导致传统的统计调整方法难以完全奏效（图1）。Conderino等^［13］在研究中展示了如何使用有向无环图（directed acyclic graph，DAG）识别“医疗使用频率”作为关键混杂因素，因为它既与暴露（如哮喘）相关，也与结局（如糖尿病）被观察到相关。

不朽时间偏倚（immortal time bias）

在纵向研究中，当研究错误地将暴露组在实际发生暴露事件之前的一段随访时间（即“不朽时间”）归类于暴露期时，会引入此偏倚。在这段时间里，研究对象必须“存活”且未发生结局，才能最终被观察到暴露事件。这会人为地拉长暴露组的风险分母（人-时），从而稀释风险比，导致对真实关联的低估。例如，在研究新冠感染与后续疾病风险时，应采用时间依赖分析，患者感染新冠之前的随访时间应被计入“非新冠组”^［15］。

偏倚的分析性控制、测量与验证

面对上述挑战，研究者需要一个包含控制、测量和验证的综合性方法学框架。

数据标准化是应对异构性的基础

数据标准化的核心在于通过统一的术语映射和格式转换，为不同源头的数据建立一套共同的语言和结构。由“观察性医疗结果合作伙伴关系”（observational medical outcomes partnership，OMOP）开发的通用数据模型（common data model，CDM）是目前国际上应用最广的标准化框架之一，能够显著降低由数据异构性所导致的研究结果变异性。

多重插补处理缺失数据

当关键变量存在缺失时，在数据分析时采用直接删除的方式会导致偏倚。Salvatore等^［12］的研究展示了标准的解决方案——多重插补（multiple imputation），该方法通过链式方程（multivariate imputation by chained equations，MICE）等算法，基于变量间的关系创建多个完整的插补数据集。随后，在每个数据集上独立运行回归模型（如Logistic回归计算OR），最后使用鲁宾法则（Rubin’s rule）将多个结果合并，得到一个考虑了插补不确定性的最终估计值和置信区间。该团队还创新性地利用多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）作为辅助变量加入插补模型，因为PRS对大部分样本已知，它可以为缺失的临床表型（如BMI）提供遗传层面的信息，从而提高插补的准确性。在密歇根基因组计划的案例中，研究者通过联合使用PRS辅助的多重插补和样本加权，在模拟研究中，成功将完整病例分析中高达10.3%的偏倚显著降低至3.8%，置信区间覆盖率也从0.784提升至0.883。这清晰地证明了该综合策略的有效性。

双重稳健估计

采用样本加权提高代表性，结合加权和回归达到双重稳健估计。当研究样本无法代表目标人群时，可采用样本加权的方法进行校正。Salvatore等^［12］在研究中使用了更具代表性的外部数据集（如全美健康调查）作为参照，为研究样本中的每个个体计算逆概率权重。在后续分析中，为每个个体赋予这个权重，可使加权后的样本在关键人口学特征上更接近目标人群。

灵活选择对照

为减少监测偏倚，Harding等^［15］建议选择一个同样会触发医疗监测响应的对照组。例如，研究新冠感染的影响时，应将其与感染流感的患者而非普通健康人群进行比较；在疫苗检测阴性的病例对照研究中，通常将有同样症候群但实验室检测阴性的患者作为对照。

利用DAG模型进行调整

Conderino等^［13］的研究展示了如何使用有向无环图识别并控制混杂因素，他们在模型中校正“就诊次数”后，成功地将虚高的关联拉回到一个更合理的水平。

倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）

PSM是控制混杂偏倚、提升研究结论内部效度的关键统计学工具。其重要性在于，PSM旨在事后模拟随机对照试验的核心思想——即在比较暴露组与非暴露组（或病例与对照）时，使两组在进入研究前的所有可测量的基线特征（混杂因素）分布尽可能一致。通过这种方式，PSM能够有力地控制混杂偏倚和选择偏倚，从而分离出暴露因素对结局的净效应，提升因果推断的强度。EHR数据本质上是高维的，包含了数千个潜在的混杂变量（如诊断、用药史、实验室检查、就诊模式等），手动选择关键混杂因素几乎不可能，且极易遗漏。高维倾向性评分（high-dimensional propensity sScore，hd-PSM）由此应运而生，成为一项重要的技术革新。hd-PSM通过自动化算法从海量EHR数据中筛选并纳入成百上千个变量来构建倾向性评分模型，极大地减少了因模型设定不当和未完全测量混杂所导致的偏倚^［16］。此外，最新的研究趋势是应用机器学习算法来优化倾向性评分的估计。相较于传统的逻辑回归，梯度提升机、随机森林等机器学习模型能更灵活地捕捉变量间复杂的非线性关系和交互作用，从而生成更准确的倾向性评分，优化组间协变量平衡，这在处理复杂且异构的EHR数据时尤其具有优势^［17-18］。

工具变量分析

工具变量分析是一种用来控制测量误差和未知混杂因素引起的偏倚的估计方法，其基本思想为通过选择有效的工具变量，采用二阶段回归分析来消除未知混杂因素与暴露/处理因素之间的关系，使得混杂因素在暴露/处理组与对照组之间的分布是均衡的，从而获取暴露/处理因素对结局变量无偏的效应估计值。

结语

EHR的多源异构性通过引入选择偏倚、信息偏倚（包括错分和监测偏倚）、混杂偏倚和不朽时间偏倚，对观察性研究的效度构成了巨大的挑战。为了提升研究的可靠性，研究者必须采取系统性的应对措施。将标准化的数据处理流程、前沿的分析技术与严谨的研究设计和验证融为一体，是未来利用EHR数据开展高质量医学研究的必由之路。

解决EHR偏倚问题并非依赖单一技术，而是一个系统工程。它始于通过数据标准化解决技术层面的异构性；进而在分析层面采用多重插补（特别是利用PRS等新信息的增强方法）处理信息偏倚，并运用样本加权校正选择偏倚，同时通过严谨的研究设计（如选择阳性对照组）和DAG指导的混杂控制来应对监测和混杂偏倚。最关键的是，需要通过外部基准比较、倾向性评分匹配和工具变量分析等方法，对偏倚校正的效果进行客观的测量与验证。

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基金资助

上海市市级科技重大专项(ZD2021CY001)

上海市加强公共卫生体系建设三年行动计划（2023—2025年）重点学科项目(GWVI-11.1-03)