共病负担对气管插管的AECOPD患者28天院内死亡率的影响：基于MIMIC-Ⅳ数据库的回顾性队列研究

Impact of comorbidity burden on 28-day in-hospital mortality in intubated patients with AECOPD： a retrospective cohort study based on the MIMIC-Ⅳ database

摘要

目的 探讨年龄校正的查尔森共病指数（age-adjusted Charlson comorbidity index，aCCI）用于评估气管插管的慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者预后的价值，并分析共病负担对28天院内死亡率的影响。 方法 本研究为回顾性队列研究，主分析队列来源于重症监护医学信息数据库Ⅳ（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅳ，MIMIC-Ⅳ），共纳入2 270例气管插管的AECOPD患者。另回顾性收集2021年1月至2026年2月就诊于复旦大学附属中山医院（厦门）的72例气管插管的AECOPD患者作为外部验证队列。主要结局为28天院内死亡。采用Cox比例风险回归模型评估aCCI与死亡风险的关系，并分析共病项的独立效应；通过X-tile确定aCCI最佳截断值并进行分层生存比较。进一步构建aCCI模型与联合模型，采用ROC曲线和AUC评价判别能力，结合校准曲线与决策曲线分析评估模型一致性和临床净获益，并在外部验证队列中进行验证。 结果 患者28天院内死亡率为27.14%（616/2 270）。多因素分析显示，aCCI是28天院内死亡率的独立危险因素，调整后风险比（adjusted hazard ratio，aHR）为1.08。在共病项分析中，严重肝病（aHR=1.56）、肾病（aHR=1.24）和转移性实体瘤（aHR=1.70）与更高的死亡风险相关（P均<0.05）。以aCCI=10为截断值进行分层后，高共病负担组（aCCI>10）较低共病负担组（aCCI≤10）的28天院内死亡率更高，风险比（hazard ratio，HR）为1.91 （P<0.001）。预测效能方面，aCCI模型AUC为0.65，由aCCI、血氧饱和度、乳酸、碱剩余及序贯器官衰竭评估评分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）构成的联合模型的AUC提升至0.73（P<0.001）；该联合模型在外部验证队列中的AUC为0.75，且在建模队列和验证队列中均显示出较好的校准度，并在较宽阈值概率范围内具有较高的净获益。 结论 共病负担与气管插管的AECOPD患者28天院内死亡率独立相关，aCCI可用于快速风险分层。联合乳酸、SOFA及血氧饱和度等指标可进一步提高识别高危患者的能力，为早期干预和个体化管理提供依据。

Abstract

Objective To investigate the prognostic value of the age-adjusted Charlson comorbidity index （aCCI） in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） requiring endotracheal intubation， and to evaluate the independent associations of individual comorbidities with 28-day in-hospital mortality. Methods This retrospective cohort study was conducted using the Medical Information Mart for Intensive Care Ⅳ （MIMIC-Ⅳ） database and included 2 270 intubated patients with AECOPD. In addition， 72 intubated patients with AECOPD treated at Zhongshan Hospital （Xiamen）， Fudan University， between Jan 2021 and Feb 2026 were retrospectively enrolled as an external validation cohort. The primary outcome was 28-day in-hospital mortality. Cox proportional hazards regression was used to assess the association between aCCI and mortality risk， as well as examine the independent effects of individual comorbidities. The optimal aCCI cut-off was determined by X-tile for stratified survival comparisons. An aCCI-only model and a combined model were further developed； discrimination was evaluated using the receiver operating characteristic （ROC） curve and the area under the curve （AUC）， while calibration and clinical net benefit were assessed using calibration plots and decision curve analysis， with further validation in the external cohort. Results The 28-day in-hospital mortality rate was 27.14% （616/2 270）. In multivariable analysis， aCCI was an independent risk factor for 28-day in-hospital mortality （adjusted hazard ratio， aHR=1.08）. Among individual comorbidities， severe liver disease （aHR=1.56）， renal disease （aHR=1.24）， and metastatic solid tumor （aHR=1.70） were associated with a higher mortality risk （all P<0.05）. Using an aCCI cut-off of 10， the high comorbidity-burden group （aCCI>10） had a significantly higher risk of 28-day in-hospital mortality than the low-burden group （aCCI≤10） （hazard ratio， HR=1.91， P<0.001）. Regarding predictive performance， the aCCI-only model yielded an AUC of 0.65， whereas the combined model incorporating aCCI， pulse oxygen saturation （SpO₂）， lactate， base excess （BE）， and the Sequential Organ Failure Assessment （SOFA） score achieved an AUC of 0.73， with a significant improvement （P<0.001）. The combined model achieved an AUC of 0.75 in the external validation cohort， showed good calibration in both the derivation and validation cohorts， and provided higher net benefit across a wide range of threshold probabilities. Conclusion Comorbidity burden is independently associated with 28-day in-hospital mortality in intubated patients with AECOPD， and aCCI may serve as a rapid tool for risk stratification. Incorporating lactate， SOFA score， and SpO₂ alongside aCCI may further improve identification of high-risk patients and inform early individualized management.

Graphical abstract

关键词

慢性阻塞性肺疾病（COPD） / 气管插管 / 共病负担 / 年龄校正的查尔森共病指数（aCCI） / 28天死亡率 / 重症监护医学信息数据库Ⅳ （MIMIC-Ⅳ）

Key words

chronic obstructive pulmonary disease （COPD） / endotracheal intubation / comorbidity burden / age-adjusted Charlson comorbidity index （aCCI） / 28-day mortality / Medical Information Mart for Intensive Care Ⅳ （MIMIC-Ⅳ）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的慢性呼吸系统疾病，临床上以持续性呼吸道症状和进行性气流受限为主要特征^［1］。部分患者在COPD急性加重期（acute exacerbation of COPD，AECOPD）可发展为呼吸衰竭，需接受机械通气，甚至进行气管插管治疗^［2-3］。即使积极干预，接受气管插管的COPD患者仍面临较高的短期死亡率，且预后存在显著的个体差异^［4-6］。

共病状态在COPD患者中广泛存在^［7］。约2/3的COPD相关死亡与共病有关^［8］。心血管疾病、肾病、糖尿病等合并症可显著影响COPD患者的治疗反应，增加再入院率及死亡风险^［9-12］。近年来，共病负担作为衡量多病种累积效应的指标日益受到重视，其对COPD患者短期结局的预测价值逐渐被认可^［13］。年龄校正的查尔森共病指数（age-adjusted Charlson Comorbidity Index，aCCI）^［14］作为量化共病负担的工具，同时考虑年龄与疾病种类，已被广泛用于评估预后风险并指导个体化治疗策略。

现有研究多聚焦于住院COPD人群，对共病负担在气管插管这一特殊高危亚组中的作用尚缺乏系统评估；多数仅使用总评分反映共病水平，未能深入探讨具体疾病类型在短期死亡风险中的独立贡献。本研究利用重症监护医学信息数据库Ⅳ（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅳ，MIMIC-Ⅳ），系统评估aCCI评分与28天院内死亡率之间的关联，进一步分析不同疾病类型的独立影响，旨在为高风险患者的早期识别和个体化管理提供依据。

资 料 和 方 法

研究对象

本研究的主分析队列来自MIMIC-Ⅳ数据库^［15］。该数据库由美国麻省理工学院与贝斯以色列迪康医学中心联合建立，涵盖2008—2019年期间重症监护室（intensive care unit，ICU）患者的详细病历信息。研究成员完成了相应的协作机构培训计划（Collaborative Institutional Training Initiative，CITI）课程，并获得对该数据库的使用授权（认证编号：69301926）。

本研究依据1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修正案进行。MIMIC-Ⅳ是一个匿名公共数据库。该项目已获得麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）和贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）机构审查委员会的批准，并获得知情同意豁免。

依据国际疾病分类（International Classification of Diseases，ICD）编码，筛选出诊断为COPD的患者，包括ICD-9编码491.2、496及ICD-10编码J44。对于多次入院的患者，仅纳入首次住院资料进行分析。纳入标准：（1）住院期间接受气管插管并实施有创机械通气的COPD患者；（2）具备完整的aCCI评分计算所需信息；（3）具备明确的生存时间及生存状态记录。排除标准：（1）年龄<18岁；（2）未入住ICU；（3）缺少必要实验室指标及评估数据；（4）入住ICU<24 h。最终纳入2 270例患者，筛选过程详见图1。

为进一步评估联合风险分层工具的稳健性和临床适用性，回顾性收集了2021年1月至2026年2月复旦大学附属中山医院（厦门）收治的72例入住ICU、接受气管插管并实施有创机械通气的COPD患者作为外部验证队列。外部验证队列采用与主分析队列一致的纳排标准、变量定义及结局判定标准。该研究已获复旦大学附属中山医院（厦门）伦理委员会批准（批准号：B2022-047）。

数据提取

使用pgAdmin4软件在MIMIC-Ⅳ数据库中进行数据提取，内容包括患者的人口学特征（包括性别、年龄、种族及婚姻状况）、入住ICU时的生命体征（包括心率、呼吸频率、舒张压、收缩压、脉搏及血氧饱和度）、实验室检查指标（包括白细胞计数、血小板计数、白蛋白、血清葡萄糖、乳酸、碱剩余、氧分压及二氧化碳分压）、合并症情况（包括哮喘、支气管扩张症、石棉肺、支气管炎、肺气肿、慢性肺病、慢性肺源性心脏病、心肌梗死、充血性心力衰竭、外周血管疾病、脑血管疾病、痴呆、风湿性疾病、消化性溃疡病、轻度肝病、无/有并发症的糖尿病、截瘫、肾病、恶性肿瘤、重度肝病、转移性实体瘤及艾滋病）、序贯器官衰竭评分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）及格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale，GCS）。外部验证队列的数据通过电子病历系统进行收集，包括人口学特征、生命体征、实验室检查指标、合并症及临床评分等，变量定义、结局判定标准与主分析队列一致。

结局指标和共病负担评估

本研究的主要终点为患者28天院内死亡率。为全面评估患者的共病负担状态，采用aCCI评分^［14］进行量化分析。aCCI评分包括19种常见慢性疾病，根据每种疾病对死亡风险的潜在影响赋予不同权重，评分范围为1~6分：心肌梗死、充血性心力衰竭、外周血管疾病、脑血管疾病、痴呆、慢性肺病、风湿性疾病、消化道溃疡、轻度肝病及无并发症的糖尿病赋值为1分，偏瘫或截瘫、中重度肾病、有并发症的糖尿病、无远处转移的实体瘤、白血病和淋巴瘤赋值为2分，中重度肝病赋值为3分，实体瘤伴转移及艾滋病赋值为6分；40岁及以上的患者，年龄每10岁增加1分。MIMIC数据库中的共病信息基于患者诊断编码进行提取，并结合ICD标准进行识别；外部验证队列的共病信息依据电子病历系统中的诊断记录进行提取。最终的aCCI评分由疾病得分与年龄得分相加，用于后续的风险分层及统计分析。

统计学分析

本研究采用Python 3.12.3和R 4.4.2进行数据分析和图像绘制。连续变量经Shapiro-Wilk检验判断分布类型，正态分布数据以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布数据以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以n（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。以在院28天死亡为结局，首先采用单因素Cox比例风险回归分析aCCI及其他临床变量与死亡风险的关联，筛选出单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素Cox比例风险回归模型，以识别其与28天院内死亡独立相关的危险因素，报告风险比（hazard ratio，HR）及其95%CI。对Cox模型的等比例风险假设使用Schoenfeld残差检验并结合log（-log）生存曲线进行评估，若存在违背，则通过分层Cox或加入时间交互项进行敏感性分析。为评估 aCCI各共病项对短期死亡的独立贡献，分别以各共病项为暴露变量建立多因素Cox回归模型，并统一调整年龄、性别、种族、婚姻状况、BMI、血氧饱和度、乳酸及SOFA评分。

采用X-tile软件^［16］确定aCCI最佳截断值，并进行共病负担分层。采用Kaplan-Meier法绘制不同组别的死亡累计发生率曲线，组间比较采用Log-rank检验。分别构建仅包含aCCI的模型，以及由28天院内死亡独立相关因素和aCCI组成的联合模型；绘制ROC曲线，计算AUC，采用DeLong检验比较AUC差异，同时计算准确率、敏感度、特异度、阳性预测值（positive predictive value，PPV）和阴性预测值（negative predictive value，NPV）。联合模型在建模队列中采用Bootstrap重抽样1 000次进行内部验证并绘制校准曲线，采用决策曲线分析（decision curve，DCA）评价不同阈值概率下的临床净获益，同时在验证队列中验证其判别能力、校准度及临床净获益，并构建列线图（nomogram）用于个体化风险估计与分层管理。所有统计检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

患者基线特征及结局分布

本研究共纳入2 270例患者（表1），中位年龄为65.91（54.66，76.30）岁，男性1 362例（60.00%），女性908例（40.00%）。28天内住院死亡率为27.14%（616/2 270）。死亡组患者年龄≥65岁的比例更高（64.77% vs. 48.31%，P<0.001），离婚/丧偶比例高于生存组（P=0.011）。死亡组患者呼吸频率、白细胞计数、血清葡萄糖及乳酸水平高于生存组（P均<0.001）；而收缩压（P<0.001）、舒张压（P<0.001）、血小板计数（P=0.032）、白蛋白（P<0.001）、碱剩余（P<0.001）和氧分压（P<0.001）均低于生存组。死亡组患者血氧饱和度<95%的比例高于生存组（21.43% vs. 11.43%，P<0.001）。死亡组的aCCI和SOFA评分均高于生存组（P<0.001）。总体上，死亡组患者年龄更大，合并症和COPD病情更严重。

aCCI每个共病项的患者分布及频率如图2所示。最常见的共病为充血性心力衰竭（39.21%），其次是肾病（28.46%）、心肌梗死（27.40%）、慢性肺病（27.05%）和无并发症的糖尿病（26.70%）、轻度肝病（20.44%），比例均超过20%。

共病负担与在院28天死亡率的单因素和多因素Cox回归分析

对Cox模型进行Schoenfeld残差检验显示，aCCI未提示明显违背等比例风险假设（P=0.083）。在此基础上，为评估共病负担对气管插管的COPD患者28天院内死亡率的影响，对相关变量进行单因素Cox回归分析，结果显示：年龄≥65岁、离异或丧偶、血氧饱和度<95%、高白细胞计数、白蛋白、碱剩余、乳酸、血清葡萄糖、氧分压、aCCI评分以及SOFA评分均与28天院内死亡率显著相关（P<0.05）。

进一步将上述变量纳入多因素Cox回归模型进行分析（表2）：血氧饱和度≥95%（HR=0.60，95%CI：0.49~0.73，P<0.001）和碱剩余（HR=0.96，95%CI：0.94~0.97，P<0.001）是在院28天死亡率的保护因素；乳酸（HR=1.04，95%CI：1.03~1.05，P<0.001）、aCCI评分（HR=1.08，95%CI：1.05~1.11，P<0.001）和SOFA评分（HR=1.07，95%CI：1.05~1.10，P<0.001）是在院28天死亡率的独立危险因素。

不同aCCI共病项对28天院内死亡率的影响

在调整年龄、性别、种族、婚姻状况、BMI、血氧饱和度、乳酸及SOFA评分后，进一步分析aCCI各共病项与28天院内死亡率之间的关联（表3）。与未患合并症的患者相比，严重肝病（aHR=1.56，95%CI：1.22~2.00，P=0.005）、肾病（aHR=1.24，95%CI：1.04~1.47，P=0.015）和实体瘤伴转移（aHR=1.70，95%CI：1.24~2.34，P=0.001）会显著增加28天院内死亡率。

不同共病负担患者28天院内死亡率的对比

为比较不同共病负担患者的短期生存结局，采用X-tile软件在全体患者aCCI评分中确定风险分层的最佳截断值（图3），将患者分为低共病负担组（aCCI≤10，n=1 531）与高共病负担组（aCCI >10，n=739）。在随访期间，高共病负担组患者的死亡率显著高于低共病负担组患者，两组间差异有统计学意义（HR=1.91，95%CI：1.63~2.23，P<0.001，图4）。

aCCI评分对28天院内死亡率的预测效应

为评估aCCI对28天院内死亡率的预测能力，并探索多指标联合分层的临床价值，分别构建了aCCI单指标模型和由多因素Cox回归筛选出的显著变量组成的联合模型，并以ROC曲线、校准曲线、决策曲线及列线图进行综合评价（图5，表4）。结果显示，aCCI的AUC为0.65（95%CI：0.62~0.67），提示其具有一定的区分能力；联合模型的AUC提升至0.73（95%CI：0.71~0.75），区分度显著优于aCCI模型（DeLong’s检验：P<0.001）（图5A）。联合模型在验证队列中仍保持较好的判别能力，AUC为0.75（95%CI：0.63~0.87）。基于联合模型进一步构建的列线图（图5B）可用于个体化评估患者28天院内死亡风险。校准曲线显示，联合模型在建模队列和验证队列中的预测概率与实际观察结局总体一致，该模型具有较好的校准能力（图5C、5D）；决策曲线分析进一步表明，在较宽的阈值概率范围内，联合模型均可获得更高的净获益，提示其具有一定的临床应用潜力（图5E、5F）。在选定阈值下，联合模型的敏感度及NPV均优于aCCI模型，特异度亦有所改善（0.61 vs. 0.58），提示联合模型在识别高危患者方面更具优势（表4）。

讨 论

COPD患者常合并多系统共病，共病不仅影响基础肺功能与急性加重发生，还会通过削弱生理储备、增加感染及器官功能不全风险而影响救治反应，在需要有创机械通气支持的重症患者中尤为突出^{［12， 17］}。既往研究多提示心血管疾病、糖尿病、肾功能异常等合并症与COPD不良结局相关^［18-19］，但针对接受有创通气治疗的重症患者群体，共病负担及其具体构成对短期死亡的影响仍缺乏系统量化与比较。

本研究基于MIMIC-Ⅳ数据库，系统评估了aCCI对接受有创气管插管的AECOPD患者28天院内死亡率的预测价值。aCCI评分与短期不良预后密切相关：aCCI评分增加，死亡风险相应升高。在单因素Cox回归中，aCCI与死亡结局表现出显著的相关性；在多因素模型中，aCCI仍可作为独立的死亡预测因子，提示共病负担作为一种综合评估指标，对于预测AECOPD患者的短期预后具有重要意义。该结果与既往研究基本一致：Wei等^［20］在重症心源性休克患者中发现，aCCI评分升高与院内死亡风险增加显著相关；一项纳入127例AECOPD患者的单中心研究指出，年龄、APACHE Ⅱ评分、乳酸水平和COPD分期除外，共病评分同样是ICU死亡的独立危险因素^［21］。

本研究聚焦于接受气管插管的AECOPD患者这一高危人群，采用aCCI评估共病负担，并进一步分析共病构成对短期死亡风险的相对贡献。结果显示，在构成aCCI的具体共病中，严重肝病、肾病和实体瘤伴转移对短期死亡率的影响尤为显著。既往研究表明，肝硬化或重度肝病患者入住ICU并接受机械通气后，90天死亡率超过50%，其预后不良与肝功能不全引起的免疫抑制、凝血障碍及代谢紊乱等因素密切相关^［22-23］。实体瘤伴转移患者可能因肿瘤负荷导致的营养消耗、系统性炎症及免疫抑制而对感染控制与机械通气治疗的耐受性降低，从而增加短期死亡风险^［24］。肾病可通过电解质与酸碱紊乱、炎症放大及内皮功能受损等机制，加重呼吸衰竭背景下的全身失代偿^［25］，慢性肾功能不全显著提高了COPD患者的全因死亡率^［26］，且这一关系独立于年龄、BMI及基础肺功能等因素。这些强系统性共病反映了更高的基础脆弱性与更低的器官储备；在急性加重与有创通气的应激背景下，更易与氧合不佳、灌注异常及器官功能障碍并存，从而导致短期不良结局。

本研究验证了多项与短期死亡密切相关的临床指标。多因素模型显示，血氧饱和度≥95%可降低死亡风险，提示入ICU时的氧合状态仍是决定气管插管AECOPD患者短期结局的关键环节；而乳酸水平升高和SOFA评分增加则与死亡率上升密切相关。乳酸作为组织灌注不足的重要生化标志，在危重病患者的预后评估中具有较高价值^［27］。一项基于重症患者的大规模研究表明，入院时的乳酸水平与短期死亡率密切相关^［28］。SOFA评分可反映多器官功能障碍程度，其在ICU风险评估中的可靠性已得到广泛认可^［29-30］。碱剩余在多因素模型中呈保护效应，提示代谢性酸中毒或碱储备不足可能反映更严重的灌注障碍或呼吸-代谢复合失衡，从而与更高的短期死亡风险相关^［31］。aCCI与上述生理参数联合后，对气管插管患者28天院内死亡率的区分度由0.65提升至0.73（DeLong’s检验：P<0.001），表明在急性生理失衡和器官功能障碍评估之外，纳入共病负担信息可能为短期死亡风险判断提供参考。同时提示，共病负担与急性期严重程度指标之间可能存在一定互补性，联合评估有助于更全面地识别预后较差的患者。进一步的外部验证显示，联合模型在独立队列中仍保持较好的判别能力，提示其具有一定的稳定性和泛化性。在临床实践中，可考虑在ICU收治早期结合aCCI、血氧饱和度、乳酸及SOFA评分对接受气管插管的AECOPD患者进行快速评估，以识别死亡风险人群，调整通气与复苏策略，减少不良结局发生。

本研究基于大规模ICU人群数据，结果具有一定的代表性和临床参考价值，但仍存在局限性。首先，本研究存在回顾性研究本身的局限和偏倚可能，且部分治疗指标（如机械通气参数及通气时长）未纳入研究；其次，MIMIC-Ⅳ为单中心数据库，且样本来自美国特定医疗机构，尽管本研究使用小样本队列进行了外部验证，但验证样本量有限，因此结果的推广性有限。此外，主要终点为28天院内死亡率，未纳入出院后28天内死亡事件，可能在一定程度上低估了总体死亡风险。未来将结合前瞻性多中心队列，进一步验证共病负担对气管插管的AECOPD患者中短期预后的影响，并在个体化治疗方案中加以应用。

综上所述，共病负担在气管插管的AECOPD患者中具有显著的短期预后分层价值，aCCI评分可作为临床风险评估的有效补充。严重肝病、实体瘤转移及肾病等共病与更高的短期死亡风险密切相关；血氧饱和度、乳酸、碱剩余和SOFA评分可为急性生理失衡与器官功能障碍提供参考信息。对于气管插管的AECOPD患者，aCCI联合上述指标构建的列线图模型进一步提升了其对28天院内死亡风险的预测能力，并在决策曲线分析中显示出一定的临床净获益，可为早期识别高危人群及优化ICU管理策略提供参考。

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基金资助

福建省杰出青年基金(2022D014)

福建省自然科学基金面上项目(2023J011690)

厦门市科技局医疗卫生指导性项目(3502Z20244ZD1115)