耦合气候因素的中国南方季节性流感传播模型构建与评价

Construction and evaluation of seasonal influenza transmission models incorporating climate factors in southern China

摘要

目的 构建中国南方地区的流感传播模型，探讨气候因素在流感传播方面的作用。 方法 收集2011—2019年我国大陆南方的流感监测数据，采用流感样病例就诊百分比（influenza-like illness percentage，ILI%）×流感核酸检测阳性率作为流感活动强度指标，基于湿度、温度及免疫持续时间的不同组合，构建了6个仓室模型。将2011年1月至2016年12月作为训练集；将2017年1月至2019年12月作为测试集，采用结构相似性指标（structural similarity index，SSIM）评估拟合曲线和实际流行曲线在趋势上的相似性，布里尔分数衡量拟合区间是否能够有效地覆盖实际结果。 结果 纳入比湿度（specific humidity，SH）、温度以及多重感染情形的SH/T/Short模型表现最佳。在测试集中，该模型SSIM中位数为0.84，布里尔分数为0.40。该模型进一步量化了R₀与SH之间的U型关系（谷值区间约为9~13 g/kg），并揭示了温度对传播率的阈值效应（临界温度T_c约为20.49~24.53 ℃），最优免疫持续时间估计为205~510天。 结论 SH/T/Short模型为拟合中国南方地区流感传播模式的最优仓室模型，该模型同时纳入SH、温度和较短的免疫持续时间，可以显著提高对南方地区流感传播的拟合精度。SH对流感传播存在显著的U型曲线关系，即低SH和高SH都有利于流感的传播，温度通过调节作用进一步影响传播率。

Abstract

Objective To construct an influenza transmission model for southern China and explore the role of climatic factors in influenza transmission. Methods Influenza surveillance data from 2011 to 2019 in southern China were collected. The influenza-like illness percentage （ILI%） plus positive rate of influenza nucleic acid test was used as an indicator reflecting influenza activity intensity. Six compartment models were constructed based on different combinations of humidity， temperature， and immune duration. The period from Jan 2011 to Dec 2016 was used as the training set， and from Jan 2017 to Dec 2019 as the testing set. Structural similarity index （SSIM） was used to assess the similarity in trends between the fitted curve and the actual epidemic curve， and Brier score was used to measure how well the prediction interval effectively covers the actual outcome. Results The SH/T/Short model incorporating specific humidity （SH）， temperature， and multiple infection scenarios performed the best. In the testing set， the model’s SSIM median and Brier score were 0.84 and 0.40， respectively.The model further quantified a U-shaped relationship between R₀ and SH （trough interval approximately 9-13 g/kg）， revealed a threshold effect of temperature on the transmission rate （critical temperature T_c approximately 20.49-24.53 ℃）， and estimated an optimal immune duration of 205-510 days. Conclusion The SH/T/Short model is the optimal compartment model for fitting influenza transmission patterns in southern China. Simultaneously incorporating specific humidity， temperature， and shorter immune duration significantly improves fitting accuracy. There is a significant U-shaped relationship between SH and influenza transmission， with both low and high SH favoring influenza spread. Temperature further affected transmission rates through a modulating effect.

Graphical abstract

关键词

流感 / 比湿度（SH） / 温度 / 免疫异质性 / 易感-感染-恢复-易感（SIRS）模型

Key words

influenza / specific humidity （SH） / temperature / immune heterogeneity / susceptible-infected-recovered-susceptible （SIRS） model

流行性感冒（简称“流感”）是一种由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，其传染性强、传播速度快，每年导致全球约300~500万重症病例和29~65万死亡病例^［1-3］。在中国，每年有近8~9万呼吸系统疾病死亡病例与流感有关，约占死亡总数的8.2%^［4］。中国北方处于温带气候区，流感活动具有明显的季节性特征，流行高峰多出现在冬春季；而位于亚热带的中国南方地区，流感的季节性特征并不明显，每年常引起两个甚至多个流行高峰^［5］。复杂的流行特征使（亚）热带地区的流感预测和预警成为国际上的主要挑战之一^［6］。

近年来的研究表明，湿度、温度等气象因素对流感病毒的存活和传播具有重要影响^［7-9］。邓源等^［8］基于我国北方15个城市的监测数据，采用面板回归分析系统评估了气象因子与流感活动的关系，结果显示气温和相对湿度与流感的发病均呈负相关；郭倩等^［9］的系统评价也总结出相对湿度与流感传播风险之间存在区域性差异：在温带地区，相对湿度普遍与流感呈负相关，在亚热带和热带地区则可能呈非单调关系。然而，目前国内相关研究主要集中于统计相关性分析，尚缺乏动态传播模型对气候因素作用机制的系统量化评估，尤其是在亚热带南方地区，相关建模研究更为稀缺。虽然国际学者已构建了考虑绝对湿度影响的易感-感染-恢复-易感（susceptible-infected-recovered-susceptible，SIRS）模型^［10-12］，用于温带或部分低纬度地区的流感预测，但其结论难以直接推广至气候更复杂的中国南方地区。

本研究使用2011—2019年中国南方地区的流感监测数据，构建由温度、湿度共同驱动的仓室模型，用于模拟流感的传播过程，从而量化气候因素在中国南方地区流感传播方面的作用，以期为今后的流感预测工作提供理论依据和技术支持。

资 料 和 方 法

数据来源

根据《全国流感监测技术指南（2017年版）》，中国国家流感监测系统按照秦岭-淮河线将中国划分为南方和北方地区，其中南方地区包括上海、江苏、浙江、安徽、福建、江西、湖北、湖南、广东、广西、海南、重庆、四川、贵州、云南共15个省级行政区。2011年1月至2019年12月我国南方省份流感监测数据来源于中国国家流感中心（https：//ivdc.chinacdc.cn/cnic/）发布的流感周报。本研究采用ILI+作为流感活动强度的代理指标，其定义为流感样病例就诊百分比（influenza-like illness percentage，ILI%）与流感核酸检测阳性率的乘积^［13］。对其进行3周滑动平均，并转换为每100 000人的发病人数。

通过中国气象数据网（https：//data.cma.cn/）获取上述南方省份2011至2019年逐日的平均气温和相对湿度。为了更好地反映空气中水汽的实际含量，消除温度对湿度的影响，我们采用克劳修斯-克拉伯龙方程（Clausius-Clapeyron relation）^［14］将相对湿度转换为比湿度（specific humidity，SH），作为绝对湿度（absolute humidity，AH）的一种表示方法。

模型构建

本研究使用SIRS模型对我国南方地区的流感传播进行模拟，各个仓室间的转换关系如图1所示，相应的微分方程如公式（1）所示。

\left\{\begin{array}{c}\frac{dS}{dt}=\frac{R}{L}-\frac{{\beta }_t{I}^{p}S}{N}-\alpha +\mu \left(N-S\right)\\ \frac{dI}{dt}=\frac{{\beta }_t{I}^{p}S}{N}-\frac{I}{D}+\alpha -\mu I\\ \frac{dR}{dt}=\frac{I}{D}-\frac{N-S-I}{L}+\mu R\end{array}\right.（1）

其中，N代表模型的人口规模（设定为100 000人）；D代表平均传染期；β_t 代表第t天的传播率，定义为基本再生数R₀ 除以D；L代表平均免疫持续时间；α代表来自人群外的随机播种（设定为1，即每天1次）；μ代表自然出生率和死亡率（为了保持恒定的人群规模，我们假定出生率和死亡率相等），设定为0.01269/365，即2011—2019年中国年均人口出生率^［15］；p用于引入感染过程中的非线性因素，设定为0.97^［16］。

基于Yuan等^［16］的研究，我们构建6个模型来测试气候因素和免疫异质性对流感传播的影响，每个模型的基本假定如下。Null 1模型：假定R₀ 为常数，即气候因素与流感传播无关。Null 2模型：假定R₀ 随SH单调递减，根据Shaman等^［10］提出的方程对R₀ 进行建模，该模型已被证明在模拟温带地区流感传播时表现良好^［11］。SH模型：假定SH对流感传播的影响是双峰的，即低SH和高SH都有利于流感的传播，但温度对R₀ 不会产生影响。SH/T模型：在SH模型的基础上进一步加入温度作为调节项。当温度超过T_c 时会抑制流感的传播，低于T_c 时则会促进流感的传播；但当温度低于某个阈值，即时，温度继续变低将不会引起流感传播率的变化。SH/T/Short模型：以SH/T模型为基础，将L的初始范围缩短为183~548天（约0.5~1.5年），从而将短时间内多重感染的情形纳入模型中。SH/T/Vary模型：以SH/T模型为基础，进一步考虑了人群的免疫异质性，假定人群中一小部分人（比例为\rho）的免疫持续时间为L_s （150~365天），其余人的免疫持续时间仍为L（365~3 650天）。

参数优化

将流感数据分为训练集（2011年1月至2016年12月，共6年）和测试集（2017年1月至2019年12月，共3年）。在训练集上，采用拉丁超立方抽样（Latin hypercube sampling，LHS）从表1列出的初始范围中随机抽取100万个参数组合，计算出每个参数组合运行结果与真实数据之间的均方根误差（root mean square error，RMSE）和相关性。在RMSE低于第0.5百分位数的参数组合中，选取相关性最高的1 000个作为最优组合，计算每个参数的95%最高密度区间（highest density interval，HDI），作为新的初始范围重复上述的优化过程，直至参数范围不再大幅度收缩。本研究一共进行3轮参数优化，得到最终范围后再以上述方式随机抽取100万个参数组合，在测试集上进行模拟，并选出1 000个最优组合以进行模型评估（表1）。

模型评估

使用R 4.3.2软件进行统计学分析，选择结构相似性指标^［17］（structure similarity index measure， SSIM）和布里尔分数^［18］（Brier score）对模型进行评估。SSIM用于衡量两条曲线在形状、幅度和趋势上的相似性，计算方法如公式（2）所示。

SSIM\left(x,y\right)=\frac{\left(\mathrm{2}{\mu }_x{\mu }_y+C_{\mathrm{1}}\right)\left(\mathrm{2}{\sigma }_{xy}+C_{\mathrm{2}}\right)}{\left({\mu }_x^{\mathrm{2}}+{\mu }_y^{\mathrm{2}}+C_{\mathrm{1}}\right)\left({\sigma }_x^{\mathrm{2}}+{\sigma }_y^{\mathrm{2}}+C_{\mathrm{2}}\right)}（2）

其中x表示实际曲线，y表示拟合曲线，{\mu }_x和{\mu }_y分别为x和y的均值，{\sigma }_x^{\mathrm{2}}和{\sigma }_y^{\mathrm{2}}分别为x和y的方差，{\sigma }_{xy}为x和y的协方差，C_{\mathrm{1}}=\mathrm{0}.{\mathrm{01}}^{\mathrm{2}}和C_{\mathrm{2}}=\mathrm{0}.{\mathrm{03}}^{\mathrm{2}}是用于稳定计算的常数；SSIM值越接近1，表示拟合结果与实际数据的相似度越高。采用Kruskal-Wallis检验评估6个模型之间是否存在差异；若存在显著差异，则进一步采用Nemenyi检验进行两两比较，调整P值大小为0.008（即0.05/6）。根据检验结果进行排名，若两组之间无显著差异，则赋予相同的秩次。布里尔分数用于衡量拟合区间是否能够有效地覆盖实际结果，计算方法如公式（3）所示，其中f_t固定为0.95，表示95%置信概率；o_t用于判断95%CI是否能够覆盖实际的流感观测值，覆盖时为1，未覆盖时则为0；N表示时间点的数量。当计算结果越接近于0，则说明模型的拟合精度和覆盖程度越好。

BrierScore=\frac{\mathrm{1}}{N}{\displaystyle \sum _{t=\mathrm{1}}^N}{\left(f_t-o_t\right)}^{\mathrm{2}}（3）

结 果

流感流行和气候概况

不同于北方地区每年仅在冬春季出现流行高峰，南方地区的流感流行呈现高度多样化的特征。图2A展示了2011—2019年南方地区ILI+的时间序列曲线，结果表明在大多数年份中（除2011、2013和2018年），南方地区每年会经历2个流行高峰：一个发生在冬春季，另一个流行强度较小，发生在夏季。图2B展示了同期日均气温（黑色）和比湿度（蓝色）的变化规律，可以看出二者均表现出明显的季节性波动。南方地区冬季的平均温度为0~10 ℃，SH为0~5 g/kg；相比而言，夏季平均气温较高（25~30 ℃），且气候较为潮湿（15~20 g/kg）。

模型拟合结果

6个模型在南方地区流感活动的拟合情况见图3。我们计算了每个模型在1 000个最优组合下的SSIM和布里尔分数，并通过计算两者排名的均值，得到训练集和测试集的平均排名结果（表2）。

首先，考虑了SH双峰效应的模型（如SH、SH/T、SH/T/Short、SH/T/Vary）在训练集和测试集的表现均显著优于不包含该效应的Null系列模型。在测试集中，Null 1模型的SSIM中位数仅为0.15，而包含SH双峰效应的模型中，SSIM最低的SH模型也达到了0.67，同时布里尔分数从0.86显著降低至0.74，表现出更好的拟合性能。其次，引入温度调节后，SH/T模型相较于仅包含湿度的SH模型，其SSIM中位数在测试集上从0.67提升至0.73，布里尔分数从0.74下降至0.61。最后，对比包含免疫异质性的模型，可以发现SH/T/Short模型在测试集中的表现显著优于SH/T/Vary模型，其SSIM中位数为0.84，布里尔分数为0.40；而SH/T/Vary模型的对应值分别为0.68和0.65。

鉴于SH/T/Short模型在拟合上的优越性，我们利用该模型的最优参数组合，计算出每个温度、湿度下的R₀ 估计值，并绘制R₀ 与SH、温度之间的关系曲线。结果显示，R₀ 与SH之间呈现U型关系，SH在9~13 g/kg处取得最小值，该谷值随温度不同在此范围内偏移。当SH低于谷值时，R₀ 随湿度的降低逐渐上升，直至SH降至2 g/kg；而当SH高于谷值时，R₀ 随湿度的增加逐渐上升，直至SH达到23 g/kg。此外，我们估算了T_c的大致范围为20.49~24.53 ℃。当温度低于T_c时，低温会进一步促进流感传播；而当温度高于T_c时，虽然较高的湿度有利于流感的存活，但高温也会显著抑制流感传播，降低整体的R₀ 值（图4）。

讨 论

及时准确地预测流感带来的风险对公共卫生管理和预防至关重要，但目前尚不知病毒如何在人与人之间传播，以及哪些环境因素更有可能使这一过程发生。既往研究表明，温度、湿度等气象因素在流感传播中发挥着关键作用^［7-9］，然而在中国南方地区，目前较少有研究对这种关系进行量化，同时也未能被纳入到流感传播模型中，为流感的预测工作带来了一定的困难。本研究构建了6个由温度和湿度驱动的SIRS模型，用于探究南方地区气候因素与流感传播之间复杂的非线性关系。结果表明，纳入了湿度、温度和多重感染情形的SH/T/Short模型在所有模型中表现最佳，能够更好地重建南方地区的流感传播动态。

在该模型中，SH对流感传播存在显著的U型曲线关系，即当SH处于谷值区间（约9~13 g/kg）左侧时，R₀会随着湿度的降低而逐渐上升；当SH处于谷值区间右侧时，R₀ 会随着湿度的增加而显著上升，这一结果与Tamerius等^［19］的研究一致，进一步验证了湿度对流感传播的双峰效应。然而，该数值与Chen等^［20］的估计范围（12.0~16.7 g/m³）存在一定差异，可能原因在于该研究中采用的是AH，即单位体积空气中所含的水汽质量，而本研究使用的是SH，即单位质量干空气中所含的水汽质量。经换算后，本研究q_mid的大致范围为11.3~15.0 g/m³，与Chen等^［20］的结果基本吻合，验证了二者在结论上的一致性。

除SH之外，SH/T/Short模型还纳入了3个参数T_c、T_diff和T_exp来表征温度对流感传播的影响。Deyle等^［21］认为，24 ℃是区分温度对流感传播积极与消极影响的阈值。本研究估算出T_c的HDI大约为21~24 ℃，与该阈值相近。此外，T_diff的HDI约为0~4 ℃，这意味着低于17~23 ℃的温度不会对流感传播带来额外的影响。Brown等^［22］对禽流感病毒的研究也发现了类似的现象，当温度降至17 ℃以下时，其感染性趋于稳定。

从生物学机制上，SH对流感传播呈现双峰关系具有多重合理性。首先，在低SH条件下（如北方冬季），空气干燥会导致呼吸道黏膜干裂、纤毛功能下降^［23］，削弱宿主的第一道防线，从而增强病毒入侵的可能性；同时，Shaman等^［10］通过对豚鼠的实验研究，发现在低湿环境中，流感病毒的空气传播效率显著提高，进一步支持了湿度在流感传播中的关键作用。其次，高SH环境也可提升病毒在液滴和环境表面中的存活能力^［24］，且高湿环境中人群更多聚集在空调密闭的空间活动^［25］，加剧了病毒的传播风险。此外，温度作为调节因子，对病毒的生物学效应也会产生显著影响。例如，Lowen等^［26］使用豚鼠模型，发现在5 ℃的环境下，流感病毒排放持续时间比在20 ℃环境下长约40 h，可能导致更高的传播效率；而在30 ℃的高温环境下，流感传播几乎不存在。

免疫持续时间也在一定程度上影响了模型的拟合性能，目前已有多项研究对流感感染后免疫保护的持续时间进行了实证或建模评估。例如，Doyon-Plourde等^［27］研究表明，经疫苗接种后抗体水平在1个月达到峰值，但至6个月后显著下降；Krammer^［28］指出，针对A型病毒的抗体反应在一些个体中相对持久，持续时间可达1年；Sridhar等^［29］研究表明，在未曾接触过某种流感毒株的个体中，经过一次自然感染后，针对流感的抗体可在15个月内保持在保护水平；Woolthuis等^［30］研究中采用了2~7年的免疫持续期，并强调随着流感病毒抗原的持续漂移，人群免疫力会逐步减弱，这也解释了周期性感染的发生机制；Liu等^［31］发现H1N1病毒的抗原性演变具有一定的周期性，其中抗原簇的循环时间通常在1~10年。

综合上述证据，本研究将参数L初始范围设置为1~10年，并进一步结合南方地区复杂多变的流感流行模式，纳入免疫异质性的考虑。结果显示，将免疫持续时间缩短为205~510天后，SH/T/Short模型在测试集上的表现显著提升，说明较短的免疫持续时间能够更好地捕捉流感的季节性高发特征。由于个体可能在短期内多次接触病毒，这种较短的免疫周期对于解释南方地区的流感传播动态具有重要意义。在SH/T/Vary模型中，免疫持续时间被进一步区分为两部分，即部分人群的免疫时间较短（L_S 为36~194天），其余人群的免疫时间较长（L为1 038~1 792天）。然而，这种分层设定并未显著提升模型的拟合性能，表明该划分可能并不适用于南方地区的流感传播特征。

在评估指标上，虽然RMSE和相关性是传染病模型评估中常用的指标，并在以往研究中得到了广泛应用^［16］，但其在某些场景下与视觉上的效果并不完全相符^{［17，32］}，可能无法客观地捕捉到拟合曲线与实际流感传播趋势之间的差异。因此，本研究在初步探索后，选用了SSIM和布里尔分数作为模型的评价指标：SSIM能够更全面地衡量拟合曲线与实际曲线在形状、幅度及趋势上的相似性，而布里尔分数则通过评估拟合区间是否能够覆盖真实值，更准确地反映了模型在概率预测上的性能。未来研究可进一步探讨不同评估指标对模型评价结果的影响，以优化模型的选择和应用。

本研究存在一定的局限性。首先，尽管SH/T/Short模型在本研究中表现良好，但其假设人口规模恒定，未考虑现实中人口出生、死亡及迁移的动态过程，这在流感传播中可能产生重要影响^［33-34］，尤其是在人口流动频繁的南方地区。其次，模型未纳入空间异质性，假设个体接触为均匀混合，忽略了不同地区在人口密度、医疗资源和气候条件等方面的差异。与之相比，空间传播模型或个体模型可更细致地刻画人群接触结构^［35-36］，有望在未来研究中进一步提升拟合精度和预测性能。此外，我们并未将流感毒株按亚型进行区分，而不同的流感毒株与气候因素之间的关系可能存在一定差异^［37-38］，因此未来可进一步区分和分析不同的流感亚型，从而针对我国南方地区构建更加合适的流感传播模型。

本研究通过构建6个由温度和湿度驱动的仓室模型，全面分析了中国南方地区流感的传播特性，量化了气候因素对流感传播的影响。结果表明，SH对流感传播具有显著的双峰效应，温度则通过调节作用进一步影响传播率；免疫持续时间的长短也会对模型的表现产生一定的影响，其中纳入SH双峰效应、温度调节作用以及多重感染情形的SH/T/Short模型在所有模型中表现最佳，分别在SSIM和布里尔分数上表现出较高的拟合精度。

本研究结果对于公共卫生风险识别和预警干预具有一定的意义。双峰效应提示需同时关注冬季低湿与夏季高湿带来的流行风险，以优化季节性预警策略；免疫持续时间的影响提示应加强高风险人群的重复接种和动态免疫管理，从而更有效地防控南方地区的多波次流感流行；SH/T/Short模型可集成至现有的传染病监测预警系统中，实现基于实时气象驱动的流感智能预报，提升我国亚热带及热带区域的公共卫生应急响应能力。

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基金资助

复旦大学本科生学术研究资助计划（FDUROP）曦源项目(24650)