艾司氯胺酮联合丙泊酚对老年患者眼科手术血流动力学的影响

Effects of esketamine combined with propofol on hemodynamics in elderly patients undergoing ophthalmic surgery

摘要

目的 探讨不同剂量的艾司氯胺酮联合丙泊酚对老年患者围术期血流动力学的影响。 方法 采用随机对照研究，纳入2022年8月至2024年12月在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院行择期眼科手术的165例年龄≥60岁的老年患者，随机分为3组：2 mg/kg丙泊酚+20 mL生理盐水（PS组，n=55）、1 mg/kg丙泊酚+0.50 mg/kg艾司氯胺酮（PE1组，n=55）和1 mg/kg丙泊酚+0.75 mg/kg艾司氯胺酮（PE2组，n=55）。比较3组的不良反应发生率，包括低血压、高血压、心动过速和心动过缓；记录并比较入室后诱导前（T₀）、用药后1 min（T₁）、插管前1 min（T₂）、插管后1 min（T₃）、插管后5 min（T₄）、插管后10 min（T₅）时的心率（heart rate，HR）和平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）的变化趋势。 结果 PE1组的低血压发生率低于PS组和PE2组（P均<0.05）；3组之间高血压、心动过速、心动过缓的发生率差异无统计学意义。T₁、T₂、T₃时PE1组和PE2组的MAP均高于PS组（P均<0.05）；T₄时仅PE2组MAP高于PS组（P<0.01）；T₅时3组MAP均无变化，在各时间点PE1组与PE2组的MAP差异均无统计学意义。T₁和T₃时PE2组的HR高于PE1组（P均<0.05）；T₅时PE1组的HR高于PS组和PE2组（P均<0.01）；在各时间点PE2组与PS组的HR差异均无统计学意义。 结论 在老年患者眼科手术麻醉诱导期，0.50 mg/kg艾司氯胺酮联合丙泊酚对于维持血流动力学稳定的效果最佳。

Abstract

Objective To investigate different dose of esketamine combined with propofol on perioperative hemodynamics in elderly patients. Methods A randomized controlled study was conducted in 165 elderly patients （≥60 years） scheduled for elective ophthalmic surgery from Eye and ENT Hospital， Fudan University between Aug 2022 and Dec 2024. Patients were randomly divided into 3 groups： 2 mg/kg propofol+20 mL normal saline （PS group， n=55）， 1 mg/kg propofol+0.50 mg/kg esketamine （PE1 group， n=55）， and 1 mg/kg propofol + 0.75 mg/kg esketamine （PE2 group， n=55）. The incidence of adverse events including hypotension， hypertension， tachycardia， and bradycardia was compared among the 3 groups. Trends in heart rate （HR） and mean arterial pressure （MAP） were compared at the following time points： before induction after entering the operating room （T₀）， 1 min after drug administration （T₁）， 1 min before intubation （T₂）， 1 min after intubation （T₃）， 5 min after intubation （T₄）， and 10 min after intubation （T₅）. Results PE1 group showed a lower incidence of hypotension compared to PS group and PE2 group （all P<0.05）. There was no significant difference among the three groups in the incidence of hypertension， tachycardia and bradycardia. The MAP in PE1 group and PE2 group was higher than that in PS group at T₁， T₂ and T₃ （all P<0.05）. Only PE2 group had a higher MAP than that in PS group （P<0.01） at T₄. There was no difference in MAP among the three groups at T₅. No significant differences in MAP were observed between PE1 group and PE2 group at any time points. The HR in PE2 group was higher than that in PE1 group at T₁ and T₃ （all P<0.05）. The HR in PE1 group was higher than that in PS group and PE2 group at T₅ （all P<0.05）. There was no statistically significant difference in HR between PE2 group and PS group at any time points. Conclusion The combination of 0.50 mg/kg esketamine with propofol provides better maintenance of hemodynamic stability during the induction period in elderly patients.

Graphical abstract

关键词

艾司氯胺酮 / 丙泊酚 / 老年患者 / 血流动力学 / 眼科手术

Key words

esketamine / propofol / elderly patient / hemodynamics / ophthalmic surgery

随着人口老龄化，外科手术患者的年龄呈增长趋势。老年患者机体各器官功能减退，手术耐受性低，血管弹性差，在麻醉诱导期间发生低血压和心律失常的风险很高。临床实践中多采用丙泊酚或依托咪酯诱导^［1］。依托咪酯对血流动力学影响小，但存在肾上腺皮质功能的抑制和肌颤搐等不良发应，因此在临床应用中常常受限^［2］。艾司氯胺酮是一种镇痛作用强的新型静脉麻醉药物，具有起效快、苏醒快、交感兴奋、支气管扩张等特点，对循环系统的抑制作用较轻^［3］；但其不良反应不容忽视，如交感兴奋作用可能导致心率增快、血压升高，尤其在剂量高时更明显；恶心、呕吐、精神症状（如幻觉、噩梦）及视觉障碍等不良反应也有报道，且呈剂量依赖性^［4-5］。如何在发挥艾司氯胺酮血流动力学保护作用的同时避免上述不良反应，是临床实践中需要关注的问题。近年来，国内外多项研究聚焦于艾司氯胺酮联合丙泊酚在麻醉诱导中的应用，二者联合使用可发挥药理学上的协同与拮抗作用——艾司氯胺酮的交感兴奋效应可部分抵消丙泊酚的血管扩张作用，从而减少丙泊酚用量并降低低血压发生率^［6］。现有研究多集中于无痛诊疗、门诊手术或一般成年患者群体，针对老年患者这一高危群体的研究相对有限。此外，艾司氯胺酮的最佳诱导剂量尚无统一标准，临床常用剂量范围为0.25~0.75 mg/kg，但不同剂量在老年患者中的血流动力学效应及安全性差异尚不明确^［7-8］。

基于上述研究现状，本研究旨在比较不同剂量艾司氯胺酮联合丙泊酚对老年患者全麻诱导期血流动力学的影响及安全性，探讨在保证循环稳定的前提下艾司氯胺酮的适宜剂量，以期为老年患者麻醉诱导方案的优化提供临床依据。

资 料 和 方 法

研究对象和分组

本研究为单中心、随机、对照临床试验，选取2022年8月至2024年12月在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院行择期眼科全麻手术的患者，性别不限，年龄≥60岁，BMI为18~30 kg/m²，ASA Ⅰ~Ⅱ级。排除标准：有血压或颅内压升高风险；高血压控制不佳或未经治疗，即静息血压>180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）；严重心脏疾病；有精神疾病病史；喉罩置入失败；对研究药物过敏。研究方案经本院伦理委员会批准［批准号：伦审字第（2020130）号］，所有患者均签署知情同意书。

随机和盲法

采用区组随机化方法对患者进行分组，通过计算机生成随机序列（区组大小为15），由护士（不参与研究）根据该序列准备编号和外观相同的密封药盒，药盒内的丙泊酚和艾司氯胺酮均稀释至20 mL。操作者与数据分析者对分组信息不知情。3组药物和剂量分别为丙泊酚2 mg/kg+生理盐水20 mL（PS组）、丙泊酚1 mg/kg+艾司氯胺酮0.50 mg/kg（PE1组）和丙泊酚1 mg/kg+艾司氯胺酮0.75 mg/kg（PE2组）。

麻醉方法

所有患者术前禁食6 h，禁水2 h，无术前用药。入室后开放静脉通路，监测心电图、心率（heart rate，HR）、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、氧饱和度（saturation of peripheral oxygen，SpO₂）。分别给予丙泊酚和艾司氯胺酮后，再给予芬太尼1 μg/kg和顺式阿曲库铵1.5 mg/kg，待下颌松驰后置入喉罩。术中七氟醚维持0.9最低肺泡有效浓度（minimum alveolar concentration，MAC），每隔1 h追加芬太尼1 μg/kg。诱导期或术中若出现低血压［收缩压（systolic blood pressure，SBP）<90 mmHg］，静脉注射麻黄碱6 mg或去氧肾上腺素0.1 mg。术毕患者均给予格拉司琼3 mg。

观察指标

记录入室后诱导前（T₀）、用药后1 min（T₁）、插管前1 min（T₂）、插管后1 min （T₃）、插管后5 min（T₄）、插管后10 min（T₅）时的HR和MAP。记录术中芬太尼用量，升压药挽救的例数，喉罩置入次数、拔除喉罩及出麻醉后监测治疗室（postanesthesia care unit，PACU）时间。记录主要结局指标和次要结局指标，主要结局指标是诱导期低血压（诱导后SBP下降幅度>30%基础值），次要结局指标包括高血压（SBP≥160 mmHg）、低血压（SBP<65 mmHg）、心动过速（HR>100次/分）、心动过缓（HR<50次/分）、恶心、呕吐、幻视等不良反应的发生率。

统计学分析

根据预实验结果，PS组低血压发生率为68%，PE1组低血压发生率为25%，PE2组低血压发生率为20%，设α＝0.05，1-β=0.8，考虑10%的失访率，每组所需样本量为55例。

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，进一步采用Dunnet多重比较；对于重复测量指标（HR和MAP），采用线性混合效应模型进行分析，以评估组别、时间及其交互作用的效应。若交互作用显著，则进行简单效应分析；若交互作用不显著，则主要考察组别的主效应。事后两两比较采用Bonferroni法校正。偏态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法，进一步采用Bofferroni法进行多重比较。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

本研究共筛选患者171例，排除6例，最终纳入165例患者（PS组55例，PE1组55例，PE2组55例）。3组患者一般情况比较，差异均无统计学意义（表1）。

3组患者均未发生喉罩置入失败。3组诱导期低血压发生率比较，差异有统计学意义（χ²=11.525，P=0.003），以PS组为参照，PE1组的SBP下降>30%的发生风险显著降低（RR=0.53，95%CI：0.33~0.98，P=0.04），PE2组较PE1组的风险提高约1.7倍（RR=1.68，95%CI：1.02~2.63，P=0.04）。3组诱导期SBP<65 mmHg的发生率比较，差异有统计学意义（P=0.031），但组间两两比较差异无统计学意义。3组诱导期追加升压药比例比较，差异有统计学意义（P=0.009，χ²=9.399），其中PE1组较PS组发生率更低（RR=0.53，95%CI：0.33~0.85，P=0.008，表2）。

线性混合模型分析显示，组别与时间点对MAP存在显著的交互效应［F（12，972）=5.842，P<0.001）］。简单效应分析结果表明（图1）：在T₁时PE1组与PE2组的MAP均显著高于PS组（PE1组 vs. PS组，95%CI：5.56~17.59，P<0.001；PE2组 vs. PS组，95%CI：4.55~16.63，P<0.001）。在T₂时上述差异仍然显著（PE1组 vs. PS组，95%CI：4.70~16.73，P<0.001；PE2组 vs. PS组，95%CI：5.30~17.38，P<0.001）。在T3时PE1组与PE2组的MAP仍显著高于PS组（PE1组 vs. PS组，95%CI：2.80~14.84，P=0.001；PE2组 vs. PS组，95%CI：4.56~16.64，P<0.001）。在T₄时仅PE2组的MAP［（83.50±1.76）mmHg］显著高于PS组［（75.40±1.80）mmHg，95%CI：2.05~14.14，P=0.004）］；至T₅时3组间两两比较差异均无统计学意义。

诱导期HR的变化结果显示（图2），分组与时间之间存在显著的交互作用［F（10，744.42）=1.98，P=0.033］，表明HR随时间的变化趋势在3组间存在差异。简单效应分析（经Bonferroni校正）结果显示，在T₀时3组HR差异无统计学意义。诱导给药后，在T₁、T₃和T₄时PE2组的HR均显著高于PE1组（T₁，95%CI：0.27~10.57，P=0.035；T₃，95%CI：0.99~11.29，P=0.013；T₄，95%CI：1.27~11.56，P=0.009）。其余各时间点及组间两两比较，差异均无统计学意义。

3组患者高血压、心动过速、心动过缓的发生率比较，差异均无统计学意义。3组术中芬太尼用量、拔除喉罩时间和PACU停留时间比较，差异均无统计学意义。在不良反应方面，3组均未观察到幻视，3组间恶心、呕吐发生率比较，差异无统计学意义（表2）。

讨 论

老年患者血管弹性差，多合并高血压等心血管疾病，麻醉药物对诱导期血流动力学稳定性影响较大。循环波动可增加围术期脑出血、脑梗死和心肌梗死等不良事件的发生风险。丙泊酚因起效快、代谢快的特点，是临床麻醉中最常用的诱导药物，但较依托咪酯、瑞马唑仑和苯二氮卓类药物，其导致的低血压发生率均更高^［9］。艾司氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸、受体拮抗剂，同时具备镇痛作用和交感神经兴奋作用，且对循环影响小^［10］。艾司氯胺酮与丙泊酚联合使用，可在一定程度上中和丙泊酚的扩血管的效应，减少丙泊酚的用量，故临床上探索诱导期联合用药方案的研究越来越多^［11］。虽然脑电双频指数（bispectral index，BIS）能反映麻醉深度，但氯胺酮会影响脑电图活动，增加慢波和快波的相对功率，并提高BIS值，因此艾司氯胺酮作为诱导期用药时BIS不能客观反映麻醉深度^［12］，故临床上对两者联合用药的推荐剂量尚无定论。

在血流动力学方面，有研究表明0.50 mg/kg艾司氯胺酮单独使用相较于0.10~0.15 μg/kg舒芬太尼联合1.5 mg/kg丙泊酚方案，能更有效地降低围术期低血压的发生^［13］。另有研究比较了在丙泊酚联合艾司氯胺酮与丙泊酚联合芬太尼对无痛人流手术患者的血流动力学的影响，结果发现艾司氯胺酮组较芬太尼组能有效地降低低血压的发生率^［14］。与上述研究结果类似，本研究发现艾司氯胺酮与丙泊酚联合用药可降低诱导期低血压发生率，同时减少丙泊酚的用量。在接受胃镜检查的患者中，与地佐辛联合丙泊酚相比，0.3 mg/kg艾司氯胺酮联合丙泊酚可显著减少丙泊酚的总用量^［15］。此外，在老年患者的胃肠道内镜检查的研究中发现，0.25和0.50 mg/kg艾司氯胺酮联合丙泊酚使用，均可降低丙泊酚导致的低血压的发生率，但进一步增加艾司氯胺酮剂量并未带来额外获益^［16］。与该研究结果类似，本研究中0.75 mg/kg艾司氯胺酮组与0.50 mg/kg艾司氯胺酮组相比，二者在诱导期SBP<65 mmHg的发生率上无显著差异，但0.50 mg/kg艾司氯胺酮组减少诱导期低血压发生率的效果明显。

在不良反应方面，小儿消化道内镜检查中0.5和1.0 mg/kg艾司氯胺酮均可减少丙泊酚用量，降低丙泊酚对血流动力学的影响，但1.0 mg/kg剂量组术后呕吐和视觉障碍的发生率有所增加^［17］。而本研究中未发现患者出现幻视或视觉障碍，且3组恶心、呕吐的发生率差异无统计学意义。艾司氯胺酮随着剂量的增加，对交感神经的兴奋作用增强，一项meta分析发现丙泊酚联合氯胺酮可降低低血压和心动过缓的风险，但心动过速和高血压的风险略有增加^［18］。在儿科镇静中使用0.5~2.0 mg/kg氯胺酮时，23%患儿发生心动过速，轻度高血压的发生率为14%^［19］。然而，本研究中3组心动过速和高血压的发生率差异均无统计学意义，说明所选用的艾司氯胺酮剂量较为适宜，有效减少了丙泊酚的用量并降低了诱导期低血压的发生率，且未增加其他不良事件的发生风险。

本研究存在一定局限性：（1）样本量有限；（2）未进一步分析不同基础疾病患者的亚组差异；（3）未对患者麻醉后的精神状态或认知功能进行系统评估。未来可通过多中心随机对照试验验证不同麻醉药物配比在老年患者中的剂量-效应关系及其对长期预后的影响。综上所述，0.50 mg/kg艾司氯胺酮联合丙泊酚能更好地维持老年患者麻醉诱导期血流动力学稳定。

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