改良的肾脏风险评分在ANCA相关性肾炎预后评估中的应用价值

Application value of the improved kidney risk score in the prognostic assessment of ANCA-associated glomerulonephritis

摘要

目的 验证改良抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）肾脏风险评分（ANCA kidney risk score，AKRiS）对ANCA相关性肾炎（ANCA-associated glomerulonephritis，ANCA-GN）患者预后的预测价值。 方法 回顾性分析2011年10月至2024年1月在同济大学附属同济医院行肾活检确诊为ANCA-GN患者的临床资料。终点事件定义为终末期肾病或全因死亡。采用生存分析和Cox回归评估AKRiS的预测价值。 结果 共34例患者入选，中位随访16个月。根据AKRiS风险分组将入选患者分成低危组、中危组和高/极高危组，3组患者的终点事件累积发生率分别是26.3%、71.4%和100.0%（χ²=13.876，P<0.001），其中高/极高危组患者在6个月内全部达到终点事件；3组间累积生存率有显著性差异（χ²=19.359，P<0.001），低危组明显高于中危组（χ²=6.256，P=0.012），低危组和中危组患者5年累积生存率分别为65.4%和28.6%；Cox回归分析显示，AKRiS是ANCA-GN患者预后的关键预测因子（HR=1.125，95%CI：1.010~1.254，P=0.033）；AKRiS预测终点事件的曲线下面积为0.844（95%CI：0.706~0.982，P=0.001）。 结论 AKRiS对ANCA-GN患者的预后具有较好的预测价值，在本中心队列中显示出较高的预测效能。

Abstract

Objective To validate the predictive value of the improved antineutrophil cytoplasmic antibody （ANCA） renal risk score （ANCA kidney risk score， AKRiS） for the prognosis of patients with ANCA-associated glomerulonephritis （ANCA-GN）. Methods Patients diagnosed with ANCA-GN by renal biopsy at Tongji Hospital， Tongji University between Oct 2011 and Jan 2024 were retrospectively enrolled. The endpoint event was defined as end-stage renal disease （ESRD） or all-cause death. Kaplan-Meier survival analysis and Cox regression were used to evaluate the predictive value of AKRiS for the prognosis of patients with ANCA-GN. Results A total of 34 patients were enrolled， with a median follow-up time of 16 months. Based on the AKRiS risk stratification， patients were divided into three groups， including low-risk， moderate-risk， and high/very high-risk groups. The cumulative incidence rates of the endpoint event in the low-risk， moderate-risk， and high/very high-risk groups were 26.3%， 71.4% and 100.0% respectively （χ²=13.876， P<0.001）. All patients in the high/very high-risk group reached the endpoint event within 6 months. Survival curves showed significant differences in cumulative survival rates among the three groups （χ²=19.359，P<0.001）. The cumulative survival rate of the low-risk group was significantly higher than that of the moderate-risk group （χ²=6.256， P=0.012）， with 5-year cumulative survival rates of 65.4% and 28.6%， respectively. Multivariate Cox regression analysis showed that AKRiS was a key prognostic predictor for ANCA-GN patients （HR=1.125， 95%CI：1.010-1.254， P=0.033）. The area under the curve of AKRiS for predicting the endpoint event was 0.844 （95%CI：0.706-0.982，P=0.001）. Conclusion AKRiS demonstrates high predictive value for outcomes in ANCA-GN patients， as demonstrated in our cohort.

Graphical abstract

关键词

抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA） / ANCA相关性血管炎（AAV） / ANCA相关性肾炎（ANCA-GN） / 改良ANCA肾脏风险评分（AKRiS） / 预后

Key words

antineutrophil cytoplasmic antibody （ANCA） / ANCA-associated vasculitis （AAV） / ANCA-associated glomerulonephritis （ANCA-GN） / ANCA kidney risk score （AKRiS） / prognosis

抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）是一类以小血管壁坏死性炎症为主要特征的少见的自身免疫性疾病^［1］。AAV常累及肾脏引起ANCA相关性肾炎（ANCA-associated glomerulonephritis，ANCA-GN），其临床表现具有多样性，轻重不一^［2］。尽管随着免疫抑制剂的应用，AAV患者的总体生存率得到了显著提高，但是ANCA-GN患者结局仍不尽如人意，主要归因于肾脏表现的异质性和免疫抑制治疗相关的不良事件，其中感染是发病第一年最常见的死亡原因。免疫抑制治疗需要根据患者个体情况量身定制，以避免治疗失败并最大程度地降低其毒性和副作用。因此，迫切需要可靠的预测工具来指导临床医师的治疗决策，早期识别易进展至终末期肾病或死亡的高危患者对改善预后至关重要。

2018年发布的ANCA肾脏风险评分（ANCA Renal Risk Score，ARRS）根据肾脏病理学和临床参数将患者分为不同风险组，用以区分肾脏生存率，已有超过2 000名患者队列验证了该预测工具的可靠性^［3］。近来，Bate等^［4］回顾性分析一组经肾活检确诊为ANCA-GN的患者队列，提出了具有更高预后预测效能的改良ANCA肾脏风险评分（ANCA kidney risk score，AKRiS）。然而，不同地域与种族的人群在遗传背景、环境暴露及临床诊疗模式上存在一定的差异，这可能导致预测模型的效能发生较大偏倚。目前，AKRiS在中国人群中的适用性尚缺乏验证。本研究拟在同济大学附属同济医院单中心的ANCA-GN患者队列中验证AKRiS的预后预测价值。

资 料 和 方 法

研究对象 回顾性收集2011年10月至2024年1月在同济大学附属同济医院首诊为ANCA-GN的患者。从医院电子病历系统中收集患者的临床资料，包括性别、年龄、ANCA及靶抗原、起病时血清肌酐（serum creatinine，sCr）、起病时是否存在急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血白细胞（white blood cells，WBC）计数、中性粒细胞比例（neutrophil ratio，NR）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清白蛋白（serum albumin，sAlb）、类风湿性因子（rheumatoid factor，RF）、24小时尿蛋白定量（urinary protein excretion，UPE）、尿红细胞（red blood cells，RBC）计数、疾病活动度评分（Birmingham vasculitis activity score，BVAS）、起病时需紧急肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）及肾脏病理学特征等。

AKI的诊断参照2012年改善全球肾脏疾病预后组织指南的诊断标准^［6］。分别在光学显微镜、免疫荧光显微镜和电子显微镜下观察肾脏病理学特征，包括正常肾小球比例、全球硬化比例、细胞性新月体比例、间质纤维化和肾小管萎缩程度等。根据Berden病理分型标准进行病理分型^［7］。

研究方法

纳入标准：（1）符合2012年Chapel Hill会议提出的AAV诊断标准^［5］；（2）血清ANCA阳性；（3）经肾组织活检确诊为ANCA-GN者。排除标准：（1）继发性血管炎；（2）合并其他自身免疫性疾病；（3）肾脏病理提示合并其他肾脏病；（4）随访时间<3个月且未达到终点事件。本研究经同济大学附属同济医院伦理委员会审核和批准［批准号：（同）伦审第（K-2025-048）号］，患者或其监护人均知情同意。

终点事件定义为全因死亡和终末期肾病（需要长期透析或肾移植）。随访结束时间为2024年3月31日或发生终点事件，在随访结束时缺失数据的患者，以最接近随访结束时间的一次随访数据作为填补。

统计学方法

应用SPSS22.0统计学软件进行分析。正态性分布的假设采用Shapiro-Wilk检验，呈正态分布的计量资料以x±s表示，采用单因素方差分析检验，当P<0.05时，进行事后检验；非正态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，采用非参数Kruskal-Wallis H检验，当P<0.05时，采用Dunn’s事后检验进行两两比较。计数资料以n（%）表示，采用Fisher确切概率法。绘制Kaplan-Meier生存曲线，应用Log Rank检验比较组间生存曲线的差异。在Cox回归分析前，采用Schoenfeld残差法验证了比例风险假设，所有纳入变量均满足该假设（P>0.05）。进行单因素和多因素Cox回归分析确定影响ANCA-GN患者预后的预测因素，先行单因素Cox回归分析，筛选出P<0.1的变量；再将这些变量进行多因素Cox回归分析，计算终点事件的风险比（hazard ratio，HR）和95%CI。绘制ROC曲线计算AKRiS的预测效能，根据“约登指数最大”来确定最佳临界值的。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

研究人群入选过程及分组

本研究共纳入40例患者。根据排除标准，排除合并其他自身免疫性疾病者2例、肾脏病理合并其他肾小球疾病者1例，随访时间<3个月且未达到终点事件者3例，最后入选的ANCA-GN患者共计34例。

根据起病时sCr和肾脏病理学特征，计算AKRiS并进行危险分组。sCr的风险评分标准：K0，<250 µmol/L，0分；K1，250~450 µmol/L，4分；K2，>450 µmol/L，11分。正常肾小球百分比：N0，>25%，0分；N1，10%~25%，4分；N2，<10%，7分。肾小管间质纤维化萎缩（interstitial fibrosis and tubular atrophy，IFTA）：T0，无/轻度或<25%，0分；T1，IFTA≥轻度至中度或≥25%，3分。根据总评分将风险分为以下4组：低危组（0~4分）、中危组（5~11分）、高危组（12~18分）和极高危组（≥21分）^［4］。本研究中极高危组患者仅1例，故将极高危组患者与高危组患者合并为高/极高危组。本研究患者分为低危组（19例）、中危组（7例）和高/极高危组（8例）3组。

基于AKRiS分组患者的基线临床病理特点

起病时Hb、sCr、UPE、尿RBC计数、起病时需紧急RRT和全球硬化比例在3组间有显著性差异（表1）。低危组患者起病时平均Hb显著高于其他两组，平均UPE和起病时需紧急RRT比例低于其他两组；高/极高危组患者中位尿RBC计数高于其他两组。病理分型上，低危组患者中局灶型比例显著高于其他两组，而高/极高危组患者中硬化型比例更高。

起始治疗方案

低危组应用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗的患者18例，单用糖皮质激素1例；中危组应用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗的患者7例；高/极高危组应用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗的患者7例，单用糖皮质激素1例。3组间应用各治疗方案的患者比例的差异无统计学意义。

基于AKRiS分组患者的生存曲线

本研究患者随访时间为1~124个月，中位随访时间为16个月。低危组、中危组和高/极高危组3组患者达到终点事件的例数分别为5例（26.3%）、5例（71.4%）和8例（100.0%），3组间比较有显著性差异（χ²=13.876，P<0.001），其中高/极高危组患者在6个月内全部达到终点事件。3组患者的生存曲线见图1，进行Log Rank检验，结果提示3组患者的生存曲线整体比较差异有显著统计学意义（χ²=19.359，P<0.001）；事后检验显示低危组患者累积生存率明显高于中危组患者，差异有统计学意义（χ²=6.256，P=0.012）。低危组和中危组患者5年累积生存率分别为65.4%和28.6%。

ANCA-GN患者预后的预测因素分析 单因素Cox回归分析结果显示年龄、AKRiS、起病时需紧急RRT和全球硬化比例可能影响ANCA-GN患者的预后。将上述变量纳入多因素Cox回归分析发现，在校正年龄、起病时需紧急RRT和全球硬化比例后，AKRiS是影响ANCA-GN患者预后的关键预测因子（表2）。进一步分析AKRiS的预测效能，结果显示其预测终点事件的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.844 （95%CI：0.706~0.982，P=0.001，图2）。AKRiS在最佳临界值10分时，预测终点事件的灵敏度和特异度分别为61.1%和100.0%。

讨 论

ANCA-GN患者往往死亡风险较高^［8］，而可靠的预测工具对ANCA-GN患者的的个体化治疗及改善预后至关重要。预测工具的设计需要在统计学和实用性之间做出权衡，向模型中添加较多预测因子可以提高其性能，但这可能导致过拟合，并使该工具在实践中难以使用。

AKRiS预测模型由基线sCr、正常肾小球比例和间质纤维化及肾小管萎缩程度等3项常规预测因子组合而成^［4］。该模型将ARRS模型中估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）切换为sCr，从而提高了新的预测模型的区分度。尽管sCr的实验室测量可能会受到众多因素干扰，但是较宽的sCr范围会被压缩到较窄范围的eGFR中，这限制了eGFR在AKI中的适用性^［9］。在快速进展的AKI中，sCr需要数天才能反映真实的GFR，而eGFR公式是基于病情稳定的慢性肾脏病患者开发的，因此对于ANCA-GN患者应用sCr比eGFR更适合^［2］。Berden等提出了ANCA-GN的组织病理学分型，但该分型侧重于区分组织学表型，在预测肾脏存活率方面缺乏区分能力^［7，10］。然而，表现为局灶型的患者具有最高的肾脏存活率，这也突显出未受累肾小球是一个强有力的预测因子^［7］。2017年提出的梅奥临床慢性化评分包括肾小球球性硬化、间质纤维化、肾小管萎缩和动脉硬化等参数，该评分在一项单中心回顾性ANCA-GN队列研究中得到验证，证明了慢性病变与肾功能恢复降低和终末期肾病风险增加相关^［11-12］。

本研究基于AKRiS分组分析发现，起病时Hb、sCr、UPE、尿RBC计数、起病时需紧急RRT和全球硬化比例在不同风险分组间有显著性差异。低危组患者平均UPE和起病时需紧急RRT比例最低，而高/极高危组患者兼具最高的中位尿RBC计数和最高的硬化型比例，揭示了该组患者预后不良的双重病理基础。一方面，肾小球内高度活跃的免疫炎症反应驱动疾病的快速进展；另一方面，已存在的广泛的、不可逆的硬化严重限制了肾脏的功能储备与修复潜能。因此，了解ANCA-GN患者肾脏活动性和慢性化病变至关重要，可为临床决策提供最关键的病理学依据。进一步Cox分析显示AKRiS是影响ANCA-GN患者预后的关键预测因子。Bate等^［4］研究显示AKRiS提升了对ANCA-GN患者预后预测的能力，在开发队列中Harrell’s C指数由0.779提高至0.831，在验证队列中同样表现优异，具有优秀的校准度和区分度（C=0.821）。本研究在单中心ANCA-GN患者队列中验证了AKRiS的预测效能，结果显示AKRiS对终点事件的预测效能较高（AUC=0.844），优于起病时sCr（AUC=0.757）^［13］。这提示在ANCA-GN预后评估中，综合病理评分可能比单一功能指标更具优势。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一项单中心、回顾性研究，部分患者因各种原因（尤其是病情较重）未进行肾活检，使得结果可能存在选择偏倚。其次，本研究的病例数较少，由于AAV属于罕见病，好发于老年人群，而且老年患者对肾活检的接受度较低。后续需要进一步扩大临床队列的规模，充分论证AKRiS在中国人群中的普适性。未来预测工具仍需要继续更新以适应ANCA-GN治疗和生存率的变化。

综上所述，AKRiS在本中心ANCA-GN患者队列中显示出较高的预测效能，有望为ANCA-GN患者的个体化治疗方案决策及开展临床研究提供分层依据，并使临床医师能更可靠地评估患者预后。

参考文献

[1] DIRIKGIL E，TAS SW， RUTGERS A，et al.A Dutch consensus statement on the diagnosis and treatment of ANCA-associated vasculitis［J］.Neth J Med，2020，78（2）：71-82.

[2] HOUBEN E， HEIJDEN JWVD，DAM BV，et al.Screening for renal involvement in ANCA-associated vasculitis：room for improvement？［J］.Neth J Med，2017，75（1）：21-26.

[3] BRIX SR， NORIEGA M， TENNSTEDT P，et al.Development and validation of a renal risk score in ANCA-associated glomerulonephritis［J］.Kidney Int，2018，94（6）：1177-1188.

[4] BATE S， MCGOVERN D， COSTIGLIOLO F，et al.The improved kidney risk score in anca-associated vasculitis for clinical practice and trials［J］.J Am Soc Nephrol，2024，35（3）：335-346.

[5] JENNETTE JC， FALK RJ， BACON PA，et al.2012 revised international chapel hill consensus conference nomenclature of vasculitides［J］.Arthritis Rheum，2013，65（1）：1-11.

[6] Disease Kidney ：Improving Global Outcomes （KDIGO） Acute Kidney Injury Work Group.KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury［J］.Kidney Int Suppl，2012，2（1）：8-12.

[7] BERDEN AE， FERRARIO F， HAGEN EC，et al.Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis［J］.J Am Soc Nephrol，2010，21（10）：1628-1636.

[8] SINICO RA， DI TOMA L， RADICE A.Renal involvement in anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody associated vasculitis［J］.Autoimmun Rev，2013，12（4）：477-482.

[9] SHAFI T， ZHU X， LIRETTE ST，et al.Quantifying individual-level inaccuracy in glomerular filtration rate estimation：a cross-sectional study［J］.Ann Intern Med，2022，175（8）：1073-1082.

[10] DAALEN EEV， TREJO MACW， GEROLU A，et al.Developments in the histopathological classification of ANCA-associated glomerulonephritis［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2020，15（8）：1103-1111.

[11] SETHI S， D’AGATI VD， NAST CC，et al.A proposal for standardized grading of chronic changes in native kidney biopsy specimens［J］.Kidney Int，2017，91（4）：787-789.

[12] CASAL MOURA M， FERVENZA FC， SPECKS U，et al.Kidney biopsy chronicity grading in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis［J］.Nephrol Dial Transplant，2022，37（9）：1710-1721.

[13] 陈越，李馨，卢玉秋，等.抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎肾损伤的临床病理特点及预后影响因素分析［J］.上海医学，2022，45（9）：614-618.