甘油三酯葡萄糖指数与突发性耳聋患者治疗效果的关系

Association between the triglyceride glucose index and the ​treatment efficacy​ of sudden sensorineural hearing loss

摘要

目的 研究胰岛素抵抗生物标志物甘油三酯葡萄糖指数（triglyceride glucose index，TyG指数）与突发性感音神经性耳聋（sudden sensorineural hearing loss，SSNHL）治疗效果之间的关系。 方法 对2019—2023年在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院住院治疗的SSNHL患者资料进行回顾性分析。使用多元线性回归模型评估TyG指数与纯音测听（pure-tone average，PTA）恢复情况之间的关系。此外，还进行了限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）分析和亚组分析，以探索TyG指数与SSNHL治疗效果之间的剂量反应关系以及是否存在特殊人群。 结果 本研究共纳入1 306耳（1 259名患者），多因素调整后的线性回归分析显示，TyG指数与听力恢复情况之间存在显著负相关（β=-2.90，95%CI：-5.15，-0.64；P=0.012）。RCS分析也证实了TyG指数与听力恢复之间的线性负相关关系，非线性P值为0.475。亚组分析未发现任何显著交互作用可以改变这种关系。 结论 TyG指数与突发性聋患者的听力恢复情况存在负相关。

Abstract

Objective To investigate the relationship between the insulin resistance marker， the triglyceride glucose index （TyG index）， and the treatment efficacy of sudden sensorineural hearing loss （SSNHL）. Methods Data from patients with SSNHL hospitalized at the Eye and ENT Hospital，Fudan University from 2019 to 2023 were analyzed retrospectively. A multivariate linear regression model was used to assess the relationship between the TyG index and pure-tone audiometry （PTA） improvement. In addition， restricted cubic spline （RCS） analysis and subgroup analysis were conducted to explore the dose-response relationship between the TyG index and the treatment efficacy of SSNHL， as well as to identify any special populations. Results A total of 1 306 ears （from 1 259 patients） were included in the study. Multivariable-adjusted linear regression analysis revealed a significant negative association between the TyG index and hearing gain （β=-2.90，95%CI： -5.15 to -0.64； P=0.012）. RCS analysis also confirmed a linear negative relationship between the TyG index and hearing improvement， with a P-value for nonlinearity of 0.475. Subgroup analyses did not identify any significant interactions modifying this relationship. Conclusion The TyG index is negatively correlated with hearing improvement in patients with SSNHL.

Graphical abstract

关键词

突发性耳聋（SSNHL） / 甘油三酯葡萄糖指数（TyG指数） / 胰岛素抵抗 / 听力损失 / 治疗效果

Key words

sudden sensorineural hearing loss （SSNHL） / triglyceride-glucose index （TyG index） / insulin resistance / hearing loss / treatment efficacy

突发性感音神经性耳聋（sudden sensorineural hearing loss，SSNHL）是指在72 h内发生的、原因不明的感音神经性听力损失，至少在相邻两个频率听力下降超过20 dB^［1］。SSNHL是一种常见的耳科急症，在美国年发病率约为（5~27）例/10万人^［2］，近年来在中国的发病率也呈上升趋势^［3］。SSNHL对患者的生活质量造成严重损害，而治疗预后的不确定性更加剧了患者的焦虑与心理负担^［4-6］。

目前，SSNHL的一线治疗主要以糖皮质激素、改善微循环和神经营养药物为主^［1］。然而，临床实践表明，患者对治疗的反应存在显著差异：尽管部分患者（32%~45%）听力可获理想恢复，但仍有相当比例的患者疗效不佳，遗留永久性听力障碍^［6］。这种疗效的异质性是当前临床管理的主要挑战之一。因此，早期识别对常规治疗反应不佳的高危患者，对于调整治疗策略、改善远期预后具有重要意义。

研究表明，代谢因素（如糖尿病、肥胖）不仅是SSNHL的发病危险因素，也可能影响其治疗效果和预后^［7-10］。这提示我们，与代谢密切相关的生物学标志物或许可作为预测治疗反应的潜在工具。甘油三酯葡萄糖指数（triglyceride glucose index，TyG指数）是一个稳定且可靠的胰岛素抵抗替代标志物^［11］，已有研究证实其与SSNHL的发病风险升高相关^［12］。然而，一个关键的科学问题尚未被探索：在已确诊的SSNHL患者中，反映基线代谢状态的TyG指数，能否进一步预测患者对后续治疗的反应效果？明确这一问题，将有助于从代谢角度理解疗效差异的机制，并为个体化治疗提供依据。

本研究旨在突破以往仅关注TyG指数与发病风险关联的局限，探讨基线TyG指数与SSNHL患者接受标准治疗方案后的听力恢复效果之间的关联，以期为临床预后评估和治疗决策提供新的循证医学证据。

资 料 和 方 法

研究人群 收集2019—2023年在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科住院的SSNHL患者资料进行回顾性分析。纳入标准：（1）根据《突发性聋诊断和治疗指南（2015）》的标准诊断为SSNHL；（2）年龄≥18岁；（3）接受了以糖皮质激素为基础的治疗，包括口服或静脉注射糖皮质激素和鼓室内糖皮质激素注射。排除标准：（1）自幼听力困难或已知存在听力异常者；（2）有头部外伤史或影响听力的手术史；（3）协变量数据存在缺失。本研究获得复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理委员会批准（批准号：2024093），由于本研究回顾性的研究性质，伦理委员会免除签署知情同意书，研究遵循赫尔辛基宣言和良好临床实践指南进行。

TyG指数的计算 提取患者入院后首次检查的空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）和甘油三酯（triglyceride，TG）用于TyG指数的计算。TyG指数的计算方法：Ln［TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2］。

听力恢复情况的计算 提取患者入院后第一次和出院前一次的纯音测听（pure-tone average，PTA）0.5、1、2和4 kHz空气传导听力阈值的平均值，听力恢复情况定义为入院时的PTA与出院时PTA的差值。所有患者出院时的PTA检查均在我院进行；部分患者入院时的PTA数据来自其他医疗机构检查结果的记录。按照《突发性聋诊断和治疗指南》^［1］将其分为高频下降型、低频下降型、平坦型和全聋型。

协变量 根据已有的研究报道和生物学的合理性，我们提取了一系列潜在的协变量，包括年龄、性别、BMI、血脂指标［总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）］、受影响的耳别、伴随症状（耳鸣、眩晕和耳闷），合并疾病（糖尿病、高血压和高脂血症），当前在使用的药物（降糖药、降压药和降脂药），以及是否采用了高压氧治疗。

统计学方法

所有统计分析用R 4.3.2软件和风锐统计软件2.1来完成。分类变量以n（%）表示，符合正态分布的连续变量用x±s来表示，偏态分布的资料用M（P₂₅，P₇₅）来表示，正态分布数据的组间差异采用使用单因素方差分析，偏态分布的数据使用Kruskal-Wallis检验，对于分类变量则使用χ²检验或Fisher’s精确检验。采用计算方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）的方法来量化自变量（与或协变量）之间的多重共线性，VIF≥5表明存在多重共线性^［13］。采用多因素调整的线性回归模型计算β值和95%CI，以评估TyG指数与SSNHL治疗后PTA改善之间的相关性。我们采用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）分析来研究TyG指数与听力改善之间的关系，并对全模型中的协变量进行了调整。为探讨TyG指数在不同人群中的听力改善关联差异，进行了亚组分析。使用似然比检验评估各亚组间的交互作用，并对全模型中的协变量进行调整。

按照Siegel’s标准对治疗后的听力恢复情况进行评价^［14］，具体如下：完全恢复（completely recovery，CR）PTA<25 dB；部分恢复（partial recovery，PR）听力水平在25~45 dB且听力增益≥15 dB；轻微恢复（slightly recovery，SR）对应听力水平在45~75 dB且听力增益≥15 dB；无恢复（no recovery，NR）指最终听力水平>75 dB或听力改善<15 dB。在本研究中，CR、PR定义为恢复良好，而SR和NR则被归类为恢复不良。我们应用Boruta算法来评估分类恢复良好和恢复不良的特征重要性。此方法通过比较实际特征与影子特征的Z分数来识别关键变量^［15］，原始特征被复制并随机化，使用随机森林模型计算Z分数。影子特征通过排列原始数据创建，如果一个特征的Z分数在多次迭代中持续超过影子特征的最高Z分数，则该特征被认为是“重要”（绿色区域）。未能满足此条件的特征被标记为“不重要”（红色区域）。

结 果

研究人群的临床特征 在研究时段内，共有1 649名患者（1 720耳）因突发性耳聋住院治疗。按照研究的纳入和排除标准，最终分析包括1 306耳（图1）。除了1人（耳）外，所有受试者均接受了全身糖皮质激素治疗（包括口服或静脉注射类固醇，以及入院记录中的院外类固醇治疗），并在住院期间接受了耳内类固醇注射。研究人群的基本特征按TyG指数水平的三分位数进行分类（表1）。研究人群的平均年龄为（46.4±13.6）岁，其中男性691例（52.9%）。入院时的平均纯音听阈为87.0 dB（70.0~103.0 dB），出院时的平均纯音听阈为68.0 dB （43.0~83.0 dB）。96.7%的SSNHL住院患者接受了高压氧治疗。

影响听力恢复的因素 如表2所示，单因素线性回归分析表明，年龄、从发病到治疗的时间以及TyG指数与SSNHL治疗后PTA的改善显著相关。

TyG指数与听力恢复情况的相关性分析 经计算，血脂指标中的TC与LDL的VIF均>5（VIF_TC=6.503，VIF_LDL=5.333），表明与自变量TyG之间存在多重共线性，因此未纳入模型进行调整；血脂指标中的HDL纳入了全调整模型（VIF_HDL=1.796）。采用多因素调整的线性回归模型分析TyG指数与听力恢复情况之间的关联，结果见表3。在未调整模型中，TyG指数与听力增益之间存在负相关（β：-2.36，95%CI：-4.37， -0.34；P=0.022）。在调整年龄、性别和BMI后，这种负相关仍然显著（β：-2.65，95%CI：-4.82， -0.49；P=0.017）。此外，在进一步调整受影响耳别、治疗开始时间、伴随症状（耳鸣、眩晕、耳闷）、入院时的PTA、HDL、合并症（糖尿病、高血压、高血脂）以及同时使用的药物（降糖药、降压药、降脂药）和高压氧治疗后，这种关联依然显著（β：-2.90，95%CI：-5.15，-0.64；P=0.012）。我们还进行了敏感性分析，将TyG指数被按照三分位分成3组，纳入回归模型，以最低三分位数作为参考组。结果显示，TyG指数与听力恢复之间存在显著的线性趋势（P<0.05）。随着TyG指数三分位数的增加，听力增益逐渐下降，表明听力恢复情况随TyG指数的增加逐渐变差（表3）。

图2展示了RCS分析TyG指数与听力恢复情况之间的关系，进一步证实了TyG指数与听力恢复之间存在线性负相关，非线性的P值为0.475。

亚组分析 我们进行了按性别、年龄、BMI、从发病到治疗的时间、受影响耳别、是否伴有耳鸣和眩晕以及听力曲线的不同类型进行了分层和交互分析，以评估TyG指数与听力恢复之间关系在不同亚组中的一致性，在这些亚组分析中，未观察到具有统计学意义的交互作用（图3）。

变量特征重要性分析 图4展示了基于Boruta算法确定的变量特征重要性。结果表明，TyG指数是预测SSNHL患者治疗效果的重要因素。

讨 论

本研究探讨了TyG指数与SSNHL患者治疗结局之间的关系。结果揭示了TyG指数与以糖皮质激素为基础的治疗听力恢复之间存在显著的负相关。这表明较高的TyG指数（也就是存在胰岛素抵抗）可能与较差的听觉恢复结果有关，突显了代谢因素在SSNHL病理生理学中的潜在作用。因此，TyG指数可能作为SSNHL患者的新型治疗效果预测因素。

TyG指数是一种简单可靠的胰岛素抵抗和代谢功能障碍替代标志物，已被越来越多地认为是各种心血管和代谢疾病的预测指标^［16］。既往研究表明，代谢紊乱（尤其是胰岛素抵抗和脂质异常）可能导致血管异常，从而影响包括耳蜗在内的关键器官的血液供应^［9］。由于耳蜗的侧支循环有限，较易发生缺血性损伤，这可能部分解释了为什么较高的TyG指数值与突发性聋患者较差的听力恢复相关。

本研究结果与现有文献报道一致，强调了代谢健康在SSNHL治疗效果中的重要性。两项使用国家健康和营养检查调查数据的研究发现TyG指数与听力阈值和听力损伤之间存在相关性^{［12，17］}。类似的结果也在韩国进行的一项研究中被报道^［18］。此外，高血糖以及氧化应激引起的耳蜗微血管和听神经病理变化可能对研究糖尿病和听力损失之间的复杂关系提供依据^［19］。有研究表明，内源性PI3K/Akt信号传导在内耳感觉毛细胞中起到内在保护机制的作用，活跃的PI3K/Akt信号通路有助于通过促进毛细胞存活^［20］，然而胰岛素抵抗加剧PI3K/AKT通路受损，代谢性炎症、过量的游离脂肪酸以及晚期糖基化终产物（glycation end products，AGEs）可干扰PI3K/Akt信号传导，并形成恶性循环^［21-22］。糖尿病和高脂血症等状况可以通过其微血管效应影响内耳，从而影响听力^［23］。高血脂和血液黏度增加可能导致内耳损伤，进而损害听力^［24］。此外，脂质代谢紊乱可能导致脂质在耳蜗毛细胞内的积累，造成耳蜗神经细胞的损伤并影响神经传导。升高的脂质谱系和动脉粥样硬化变化与听觉功能障碍有关^［25］。本研究观察到SSNHL患者中TyG指数较高者在接受治疗后听力损失改善较少，这与现有结果一致。然而，尽管TyG指数可能提供有价值的治疗效果预测，但其与SSNHL的关系可能受到多种因素的影响。因此，进一步的研究对于阐明TyG指数如何影响听力恢复的机制至关重要。这些研究也可能有助于识别潜在的干预措施，以减轻代谢功能障碍对SSNHL患者的不良影响。

本研究还通过亚组分析进一步探讨了TyG指数与突发性耳聋患者听力恢复关系在不同人群中的一致性。结果显示，无论性别、年龄、BMI、发病至治疗时间、受累耳别、是否伴有耳鸣或眩晕，以及不同听力曲线类型，TyG指数与听力恢复之间的关联均未表现出显著的交互作用。这一发现提示，TyG指数对听力预后的影响可能在不同临床特征的患者中具有普遍性，进一步支持了其作为一项独立于常见人口学与临床因素的预测指标的潜在稳定性。

本研究存在一定的局限性。（1）仅纳入住院治疗的突发性耳聋患者，由于医疗保险政策的原因，这些患者中的大多数接受了高压氧治疗，这可能限制了本研究对更广泛人群的适用性。（2）本研究为回顾性研究，未考虑噪声暴露史、耳毒性药物、吸烟及饮酒史对研究结果的影响，这可能引入未测量的混杂因素。

综上所述，本研究对1 306耳（1 259名住院患者）的横断面研究结果显示，TyG指数与突发性聋患者治疗的听力改善之间存在负相关。这些发现强调了代谢因素，特别是胰岛素抵抗，在影响突发性聋治疗效果中的潜在作用。这突显了在突发性聋治疗管理策略中整合代谢健康的重要性。

参考文献

[1] 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编委会.突发性聋诊断和治疗指南（2015）［J］.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2015，50（6）：443-447.

[2] CHANDRASEKHAR SS， TSAI DO BS， SCHWARTZ SR，et al.Clinical practice guideline：sudden hearing loss （Update）［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2019，161（S1）：S1-S45.

[3] 刘懿萱，于慧前，李华伟.中、美、德三国突发性聋诊疗指南的解读与分析［J］.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2023，58（6）：637-642.

[4] MOKHATRISH M， BAEK W，NAM GS，et al.Tinnitus characteristics in patients with idiopathic sudden sensorineural hearing loss and acute tinnitus［J］.Laryngoscope Investig Otolaryngol，2023，8（5）：1384-1389.

[5] ARSLAN F， AYDEMIR E， KAYA YS，et al.Anxiety and depression in patients with sudden one-sided hearing loss［J］.Ear Nose Throat J，2018，97（10-11）：E7-E10.

[6] PAPADOPOULOU A， PAPOULIAKOS S， KARKOS P，et al.The impact of cardiovascular risk factors on the incidence，severity，and prognosis of sudden sensorineural hearing loss （SSHL）：a systematic review［J］.Cureus，2024，16（4）：e58377.

[7] SAMOCHA-BONET D， WU B， RYUGO DK.Diabetes mellitus and hearing loss：a review［J］.Ageing Res Rev，2021，71：101423.

[8] WANG S， TAI S， CHEN C，et al.Normal weight central obesity is a poor prognostic factor for sudden sensorineural hearing loss［J］.Ann Otol Rhinol Laryngol，2024，133（4）：411-417.

[9] LAM M， BAO Y， HUA GB，et al.Sudden sensorineural hearing loss and metabolic syndrome：a systematic review and meta-analysis［J］.Otol Neurotol，2021，42（9）：1308-1313.

[10] WANG H， ZHAO Z， CHEN S.Local vs. systemic use of steroids for sudden deafness with diabetes：a systematic review and meta-analysis［J］.Ear Nose Throat J，2023，104（11）：NP786-NP806.

[11] BRITO A， HERMSDORFF H， FILGUEIRAS MS，et al.Predictive capacity of triglyceride-glucose （TyG） index for insulin resistance and cardiometabolic risk in children and adolescents：a systematic review［J］.Crit Rev Food Sci Nutr，2021，61（16）：2783-2792.

[12] PAN J， CHEN Y， LIN Z，et al.Association between triglyceride-glucose index and hearing threshold shifts of adults in the United States：National Health and Nutrition Examination Survey，2015-2016［J］.J Multidiscip Healthc，2024，17：1791-1801.

[13] RUAN Z， LU T， CHEN Y，et al.Association between psoriasis and nonalcoholic fatty liver disease among outpatient US adults［J］.JAMA Dermatol，2022，158（7）：745-753.

[14] SIEGEL LG.The treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss［J］.Otolaryngol Clin North Am，1975，8（2）：467-473.

[15] KURSA MB， RUDNICKI WR.Feature selection with the boruta package［J］.J Statistic Software，2010，36（11）：1-13.

[16] NAYAK SS， KURIYAKOSE D， POLISETTY LD，et al.Diagnostic and prognostic value of triglyceride glucose index：a comprehensive evaluation of meta-analysis［J］.Cardiovasc Diabetol，2024，23（1）：310.

[17] LIU L， QIN M， JI J，et al.Correlation between hearing impairment and the triglyceride glucose index：based on a national cross-sectional study［J］.Front Endocrinol，2023，14：1216718.

[18] KIM DO， LEE Y， LEE SY，et al.Correlation between hearing impairment and the triglyceride glucose index in middle-aged female based on a Korean National Health and Nutrition Examination Survey［J］.Medicina，2024，60（10）：1596.

[19] GEDAWY A， AL-SALAMI H， DASS CR.Biochemical changes to the inner ear contributing to diabetes-induced hearing loss：possible pharmacological targets for therapy［J］.J Pharm Pharmacol，2024，76（4）：295-306.

[20] CHEN J， YUAN H， TALASKA AE，et al.Increased sensitivity to noise-induced hearing loss by blockade of endogenous PI3K/Akt signaling［J］.J Assoc Res Otolaryngol，2015，16（3）：347-356.

[21] RUNGRATANAWANICH W， QU Y， WANG X，et al.Advanced glycation end products （AGEs） and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury［J］.Exp Mol Med，2021，53（2）：168-188.

[22] RAMASUBBU K， DEVI RV.Impairment of insulin signaling pathway PI3K/Akt/mTOR and insulin resistance induced AGEs on diabetes mellitus and neurodegenerative diseases：a perspective review［J］.Mol Cell Biochem，2023，478（6）：1307-1324.

[23] AIMONI C， BIANCHINI C， BORIN M，et al.Diabetes，cardiovascular risk factors and idiopathic sudden sensorineural hearing loss：a case-control study［J］.Audiol Neurotol，2010，15（2）：111-115.

[24] LEE JS， KIM DH， LEE HJ，et al.Lipid profiles and obesity as potential risk factors of sudden sensorineural hearing loss［J］.PLoS One，2015，10（4）：e0122496.

[25] KANEVA AM， YANOV YK， BOJKO SG，et al.The atherogenic index （ATH index） as a potential predictive marker of idiopathic sudden sensorineural hearing loss：a case control study［J］.Lipids Health Dis，2019，18（1）：64.