加味八珍颗粒预防性缓解晚期转移性肾癌患者舒尼替尼治疗后血小板下降的初步临床研究

Modified Bazhen Granules for the prophylactic alleviation of thrombocytopenia in patients with advanced metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib： a preliminary clinical study

摘要

目的 评价加味八珍颗粒预防性使用对晚期转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）患者舒尼替尼治疗后血小板下降的缓解作用。 方法 选取2020年11月至2023年5月于复旦大学附属中山医院泌尿外科接受舒尼替尼治疗的mRCC患者，随机分为试验组和对照组。试验组在舒尼替尼治疗基础上，同期预防性加用加味八珍颗粒；对照组仅予舒尼替尼标准治疗。两组患者均按期进行血常规检查，了解血小板下降的程度，并定期进行安全性评价和疗效评价，同时记录舒尼替尼减量和停药的情况、患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。 结果 共纳入88例mRCC患者，其中试验组43例，对照组45例，两组患者的基线特征基本相近。经过治疗后，试验组患者血小板减少发生率低于对照组（P=0.046），且3~4级血小板减少发生率低于对照组（P=0.017）；试验组患者舒尼替尼最大耐受剂量更高（P<0.001）、疗效也更好（P=0.004）。药物的安全性两组无明显差异。 结论 预防性使用加味八珍颗粒可以有效缓解mRCC患者舒尼替尼治疗后血小板下降的发生和加重，提升靶向药物的治疗效果。

Abstract

Objective To evaluate the efficacy of modified Bazhen Granules in treating thrombocytopenia in patients with metastatic renal cell carcinoma（mRCC） after sunitinib targeted therapy. Methods Patients with mRCC who received sunitinib treatment in the Department of Urology， Zhongshan Hospital， Fudan University between Nov 2020 and May 2023 were randomly divided into the experimental group and the control group. The experimental group was additionally given modified Bazhen Granules prophylactically during the same period. Routine blood tests were performed regularly in both groups to evaluate the severity of thrombocytopenia. Safety and efficacy assessments were conducted periodically. Dose reduction and discontinuations of sunitinib， as well as progression-free survival （PFS）， and overall survival （OS） of patients were also recorded. Results A total of 88 patients with mRCC were enrolled， including 43 in the experimental group and 45 in the control group. The baseline characteristics of patients in the two groups were generally comparable. After treatment， the incidence of thrombocytopenia in the experimental group was lower than that in the control group （P=0.046）， and the incidence of grade 3-4 thrombocytopenia was also lower （P=0.017）. Patients in the experimental group achieved a higher maximum tolerated dose of sunitinib（P<0.001） and better treatment efficacy （P=0.004）. No significant difference was observed in drug safety between the two groups. Conclusion Modified Bazhen Granules is safe and effective in relieving thrombocytopenia in mRCC patients treated with sunitinib，and it can enhance the therapeutic efficacy of targeted therapy.

Graphical abstract

关键词

加味八珍颗粒 / 晚期转移性肾癌（mRCC） / 舒尼替尼 / 靶向治疗 / 血小板下降

Key words

modified Bazhen Granules / metastatic renal cell carcinoma（mRCC） / sunitinib / targeted therapy / thrombocytopenia

肾细胞癌发病率近年呈上升趋势^［1］，晚期转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）一直是临床上治疗的难点。虽然目前国际上已经将靶向-免疫联合治疗作为晚期肾癌的一线治疗方式，但在国内，由于药物可及性的问题，靶向治疗药物依然是mRCC的重要治疗手段^［2］。其中，舒尼替尼是国内外公认的一线/后线靶向治疗药物，广泛用于mRCC的治疗^［3］。然而，中国mRCC患者使用舒尼替尼后中重度血小板下降的发生率超过30%，远远高于欧美患者的数据^［4］。促血小板生成药物重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）、人重组白介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）价格昂贵、在临床实践中起效缓慢，单采血小板来源紧张且需要预约等待^［5-8］。这一现状严重限制了舒尼替尼的临床应用，降低了其疗效。因此，如何及时、便捷地应对药物性血小板下降是亟待解决的问题。

本研究针对以上问题确立中医药协同以期“减毒增效”的切入点，从补益脾肾以生气血的角度出发。本课题组前期采用加味八珍汤方使舒尼替尼治疗后的mRCC患者获益，因此，本研究拟通过中药加味八珍颗粒的预防性干预，旨在降低舒尼替尼导致的血小板下降的发生率，减轻血小板下降的程度，保证舒尼替尼的足量足疗程治疗，提高其治疗效果。

资 料 和 方 法

研究对象 本研究为单中心、随机对照双盲、前瞻性临床研究。选取2020年11月到2023年5月在复旦大学附属中山医院泌尿外科接受舒尼替尼治疗的mRCC患者作为研究对象。纳入标准：（1）年龄18岁以上，参照《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》（2019版），病理确诊为肾细胞癌，TNM分期Ⅳ期，且有可测量的、不可切除的病灶（脑转移除外）；（2）卡氏评分≥70 分；（3）参照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》、《中药新药临床研究指导原则（试行）》，符合中医气血双亏证型。排除标准：（1）合并严重的心、脑、肝、肾等系统疾病或其他严重的感染性疾病及精神病患者；（2）合并其他原发恶性肿瘤患者；（3）过敏体质及多种药物过敏者；（4）研究者认为不宜入组的其他情况。经过样本量计算，并考虑到病例脱落失访等因素，要求每组入组病例数为40~45例。本研究获得复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（批准号：B2018-090R），所有患者入组前均知情同意。

研究方法 符合纳排标准的mRCC患者，1∶1随机分为试验组和对照组（使用随机数字表法）。两组均接受舒尼替尼治疗：50 mg qd po，用药4周、停药2周，6周为1个疗程；两组患者在观察期间均未使用其他靶向药、免疫检查点抑制剂等mRCC治疗药物。

试验组同期开始加味八珍颗粒治疗。“加味八珍汤”方剂组成包括：党参30 g、熟地15 g、白术12 g、茯苓15 g、当归10 g、白芍10 g、川芎10 g、炙甘草10 g、鸡血藤15 g、仙鹤草12 g。对照组予中药安慰剂治疗。加味八珍颗粒及安慰剂的用法为每天口服2次，共12周。若12周内出现终点事件，则终止用药。“加味八珍汤”的中药配方制剂加味八珍颗粒及安慰剂颗粒委托江苏省江阴市天江药业有限公司制作。

治疗过程中若出现血小板下降或其他药物不良反应，则按照诊疗常规和用药指南进行相应的处理，包括舒尼替尼的减量或停药。除了针对血小板下降采用必要的辅助治疗措施，两组患者在12周内均未使用其他影响人体造血系统功能的药物。

终点事件：患者无法耐受舒尼替尼而放弃治疗，或者在治疗期间肿瘤进展、死亡而退出治疗。

观察指标与方法 （1）基线评估：基本生命体征（血压、脉搏、心率），血常规、尿常规、肝肾功能、凝血功能和甲状腺功能检查，心电图和心脏超声检查，CT或MR检查；（2）血常规检查：用药后前2个疗程，每2周检查1次，并按照常见不良反应事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTC-AE4.02）判定血小板下降发生的严重程度；（3）安全性检查：肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能、尿常规、心电图和心脏超声检查，每个疗程检查1次，并按照CTC-AE 4.02标准进行判定药物不良反应的严重程度；（4）疗效评估：CT或MR检查，每2个疗程检查一次，并按照实体瘤的疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST1.1）进行疗效评价；（5）记录舒尼替尼减量和停药的情况；患者的肿瘤无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。

统计学方法

采用SPSS 20.0统计分析软件进行计算。采用双侧检验，基线数据比较应用了t检验、χ²检验、Fisher精确检验和CMH检验，主要结局比较应用Pearson χ²检验，并以柱状图的形式展现。其中分类数据用例（百分数）表示，连续变量用x±s表示。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况

共纳入mRCC患者88例，随访时间13~43个月。其中试验组43例，对照组45例。患者中位年龄65（18~80）岁，试验组患者平均年龄64.2岁，其中35例（81.4%）为男性，最常见的转移部位分别为肺（60.5%）、骨（30.2%）、远处淋巴结（23.3%），2例患者ECOG评分为1分（15.4%），其余均为0分。对照组平均年龄59.7岁，其中28例（62.2%）为男性，最常见的转移部位分别为肺（68.9%）、骨（24.4%）、远处淋巴结（22.2%），患者ECOG评分均为0分。试验组中男性患者占比更高（P=0.046），两组患者在年龄、肾癌部位、病理类型、转移部位、病理分级间均无统计学差异（表1）。

两组血小板减少发生率和3~4级血小板减少发生率对比

试验组共有13例患者发生血小板减少（图1A），其中1例出现3~4级血小板减少（图1B），应用加味八珍颗粒3个月后，有2例患者持续血小板减少（图1C）；而对照组有23例患者发生血小板减少（图1A），其中8例出现3~4级血小板减少（图1B），8例患者3月后持续血小板减少（图1C），试验组在血小板减少发生率及3~4级血小板减少发生率上均较对照组改善，差异有统计学意义（P<0.05）。

患者舒尼替尼最终耐受剂量

试验组中有15例患者（34.88%）可耐受50 mg舒尼替尼，而对照组患者仅有4例患者（8.89%）可耐受50 mg，差异有统计学意义（P<0.001）。

舒尼替尼疗效

试验组中有16例患者部分缓解（partial response，PR），19例患者疾病稳定（stable disease，SD），8例患者疾病进展（progression of disease，PD），而对照组中有4例患者PR，24例患者SD，17例患者PD。试验组有更好的客观反应率（图2，P=0.004）。

安全性差异

试验组有15例（34.9%）患者出现、对照组有24例（53.3%）患者出现Ⅱ级以上不良反应（图3A）；试验组中1例（2.3%）患者因药物不良反应导致舒尼替尼停药后换用其他治疗药物，对照组共6例（13.3%）患者因药物不良反应导致舒尼替尼停药后换药（图3B）；两组均无患者死于药物不良反应事件。

讨 论

晚期肾癌对传统放化疗不敏感，自2005年起，晚期肾癌进入靶向药物治疗时代，显著改善了晚期肾癌患者的生存。目前，即便mRCC的治疗进入了靶向-免疫联合治疗的时代，舒尼替尼仍然是一线/后线治疗的重要推荐药物。在提高晚期肾癌疗效的同时，如何平衡药物疗效与安全性，做好靶向药物的不良反应管理，对进一步改善肿瘤控制、延长生命起着不容忽视的重要作用。

亚洲人群使用靶向治疗发生血液学不良反应的比例较欧美人群高；而舒尼替尼则是诸多靶向药物中引起血液学毒性发生率最高的药物，也是导致中国/亚洲患者减量或停药的主要原因^［9-10］。舒尼替尼的骨髓抑制作用较为显著，血小板减少总发生率为78%，其中3/4级血小板发生率分别为20%、22%，一旦出现则需要减量或者停用靶向药物治疗，进而严重影响了肿瘤的治疗获益。目前西医针对血小板减少的预防与治疗方法主要包括rhTPO、rhIL-11和直接血小板输注等方法。

骨髓抑制在中医的古代文献中并无记载，根据其临床表现，可归属到“虚劳、血虚、血证”等范畴。靶向药物引起骨髓抑制的病机特点主要为正气虚损。药毒作用于机体，一则损伤脾胃，脾失健运，气血生化无源，导致气血亏虚；二则直伤骨髓，耗伤肾精，精不养髓，髓不化血，致阴阳两虚。总之，骨髓抑制病位在脾肾，也与心、肝等脏腑相关，主要表现为脾肾不足，气血亏虚。

晚期肾癌靶向治疗后血小板减少患者多症见疲乏无力、头晕、心悸、失眠、纳差、四肢发麻、口唇及爪甲苍白、面色萎黄或少华、伴或不伴发热，严重者出现尿血、皮下出血或牙龈出血等、舌质淡、脉细无力或细数等，中医辨证应为气血双亏证。

多项临床研究观察了八珍汤或以其为底方加减的方剂治疗贫血较单独使用西药治疗有更好的改善趋势^［11］，并在相关基础研究中进一步揭示了其机制^［12］。这些临床研究的结果表明八珍汤对人体的造血系统有良好的促恢复作用。基于以上的研究结果，我们认为利用加味八珍汤治疗有可能减轻舒尼替尼对血小板的抑制作用。

本研究在中医“治未病”理论指导下，辨病“晚期肾癌”辨证“气血双亏证”，论治“补益脾肾以生气血”，在前期单中心小样本治疗经验基础之上，拟方加味八珍汤，设计了前瞻性单中心随机双盲安慰剂对照临床研究，中西医结合精准治疗。通过本研究证实：加味八珍颗粒的预防性治疗可以明显降低舒尼替尼治疗后血小板下降的发生率，尤其是中重度血小板下降的发生，从而改善患者对舒尼替尼的耐受程度，明显提高舒尼替尼的治疗效果，使试验组获得了更好的治疗客观反应率，且药物安全性良好。

注：本研究相关成果已获得发明专利授权（专利号：ZL 2022 1 0615260.4）：一种缓解舒尼替尼副作用的中药组合物及其制备方法和应用，发明人：胡骁轶，张雯，曲扬，王国民，郭剑明。

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基金资助

复旦大学附属中山医院科研发展基金(2024ZRFZ16)

国家自然科学基金青年项目(82103312)