超级界标模型在动态生存分析中的应用

Application of the landmark supermodel in dynamic survival analysis

摘要

传统的Cox比例风险模型仅利用基线信息进行“静态”预测，没有充分利用随访过程中病程进展、生物标志物变化和治疗调整等时变协变量的动态信息，而独立拟合的传统界标模型（landmark model）虽能实现动态预测，却存在效率低且结果不连续等局限。竞争事件的存在也制约了经典界标框架的适用范围。超级界标模型是一种基于堆叠数据的动态预测新方法，在复杂的竞争风险场景下，可进一步扩展为原因特异性风险模型（cause-specific hazard model）。基于多民族队列研究（multiethnic cohort study，MEC）数据集和竞争风险生存数据场景，示例中采用R语言中的dynamicLM包再现超级界标模型的实现过程。模型构建的关键步骤包括：（1）界标时间点与窗口期的设定；（2）数据集的堆叠；（3）协变量与时间交互项的构建；（4）在堆叠数据集上建立原因特异性风险模型。基于AUC、Brier评分及校准曲线的模型评估结果表明，超级界标模型在竞争风险情境下兼具良好的判别能力与预测精度。将预测模型应用到临床实际时，可绘制个体风险轨迹曲线，为制定个体化随访与筛查策略提供量化依据。

Abstract

The conventional Cox proportional hazards model relies solely on baseline information for “static” prediction， failing to incorporate the dynamic information of time-varying covariates， including disease progression， biomarker trajectories， and treatment modifications. Although independently fitted landmark models enable dynamic prediction， they are limited by low statistical efficiency and discontinuous predicted risk estimates. The presence of competing events further constrains the applicability of the classical landmark framework. The landmark supermodel is a novel approach to dynamic prediction based on stacked data structures. In complex competing risks setting， the model can be further extended to a cause-specific hazard model. Using the multiethnic cohort study （MEC） dataset under a competing risks survival analysis framework， we demonstrate the implementation of the landmark supermodel via the dynamicLM package in R. The key steps in model construction include： （1） specification of landmark time points and prediction windows； （2） stacking of datasets across landmark time points； （3） construction of covariate-by-time interaction terms； （4） fitting a cause-specific hazard model on the stacked dataset. Model evaluation based on the time-dependent AUC， Brier score， and calibration curves demonstrated that the landmark supermodel exhibits satisfactory discriminative ability and predictive accuracy in competing risks scenarios. When applied in clinical practice， individual dynamic risk trajectory curves can be generated， providing quantitative evidence to inform personalized follow-up and screening strategies.

Graphical abstract

关键词

动态预测 / 超级界标模型 / 生存分析 / 时变变量 / 竞争风险

Key words

dynamic prediction / landmark supermodel / survival analysis / time-dependent variable / competing risk

在临床医学研究中，准确预测患者未来发生终点事件（如复发、死亡）的概率是制定治疗与随访策略的核心。传统的生存分析方法，如Cox比例风险模型^［1］，通常仅利用基线固定的协变量进行预测。然而，患者的生物标志物、治疗方案及健康状况在随访过程中常发生较大变化，使得基于基线信息的静态预测无法准确反映患者当前时刻的真实风险状态^［2］。针对这一局限，时依性Cox模型将随时间变化的因素作为时间依赖性协变量纳入分析，但是存在未充分考虑协变量测量误差等不足。这些局限推动了生存分析方法从静态预测向动态评估的范式转变。目前主流的动态预测方法主要有联合模型（joint model）与界标模型（landmark model）。联合模型通过构建纵向数据与生存时间的共享参数模型，实现对时变协变量轨迹的刻画与风险预测的整合^［3］。然而，复杂的数学结构与计算负担限制了其在大规模临床数据中的应用。相比之下，界标模型提供了一种更为简单直接且计算高效的替代方案。界标模型在预设时间点仅纳入在该时刻仍处于风险中的个体，以其截至界标时间点的最新协变量值作为固定预测因子，构建条件生存模型^［4］，从而充分利用动态随访数据，动态预测终点事件的发生概率。

1983年，Anderson等^［5］提出界标分析以解决肿瘤临床试验中不朽时间偏倚（immortal time bias）问题。此后，作为界标模型的重要奠基人van Houwelingen将界标思想系统拓展至动态预测领域，奠定了界标模型的方法学框架^［4］。然而，经典界标模型在多个界标时点（landmark time）独立建模，即“逐点独立拟合”的策略忽略了相邻界标数据集之间的内在关联，导致估计结果在相邻界标时间点之间可能出现不连续的跳跃。超级界标模型（landmark supermodel）的提出为解决上述问题提供了创新性方案，van Houwelingen和Petter将多个界标时间点的数据集堆叠为一个超级数据集（super dataset），在保留界标方法简洁性的同时，通过对界标时间的参数化建模，实现了时变协变量信息的高效整合^［6］。随后，Nicolaie等^［7］将超级界标模型推广至竞争风险领域，进一步丰富和发展了超级界标模型的方法学体系。

近年来，界标方法在肿瘤学和慢性病管理领域持续受到关注。本文旨在阐明超级界标模型的基本原理与方法学框架，对比R语言中主流实现工具的功能特征，利用dynamicLM包内置数据集演示含竞争风险的超级界标模型构建步骤与结果解读。通过统计学方法创新来解决临床实践需求，以期在精准医学时代的预后评估中，为研究者利用时依协变量进行动态预测提供参考路径。

基本原理与方法学框架

界标模型

界标模型的核心思想是：在一个特定时间点，仅保留此时仍处于风险集中的个体，利用截至该时刻的协变量最新观测值，预测该个体在未来固定时间窗口内发生终点事件的概率。模型的构建分为以下4步^［4］：（1）选择界标时点：选定一系列界标时间点t_LM，作为依次进行预测的起始时间。（2）固定预测窗口：确定预测窗口w，即预测的时间跨度。（3）构建预测数据集：对每一个t_LM，从基线数据中选取在该时刻仍处于风险状态的个体，构成界标数据集，对 t_LM 之后发生的所有事件做删失处理。协变量的取值固定为t_LM 时刻的观测值（通常采用最近一次观测向后填补法，即LOCF法）。（4）建立预测模型：在每个界标数据集上独立拟合生存模型（如Cox比例风险模型），对t_LM 至t_LM +w时段内事件发生的概率进行预测。基于此，在界标时间的风险函数可表示为公式1：

h(t\left|Z(t_{LM}),t_{LM})=h_{\mathrm{0}}(t\right|t_{LM})\mathrm{e}\mathrm{x}\mathrm{p}(\beta t_{LM}Z(t_{LM}))

其中，Z（t_LM）为在界标时间点t_LM 的协变量观测值，β（t_LM）为回归系数。界标模型通过保留在界标时间点仍然存活的个体，利用当时的协变量值，实现从界标时间点到窗口时间段内的风险预测（图1）。

界标模型巧妙地绕过了联合模型中关于随机效应和残差分布的严格参数假设，尽管这种处理会带来一定的信息损失，但其在模型稳健性和计算简便性上具有显著优势，尤其适用于电子病历等高频观测数据的动态风险预测。然而，传统界标模型在进行动态预测时仍存在若干不足^［8-10］：（1）由于每个界标时间点独立拟合模型，不同界标之间无法共享信息，导致统计效率损失。（2）在随访晚期，处于风险中的随访者逐渐减少，终点事件发生数量不足，样本量的急剧缩减使得界标方法的估计出现不稳定性。（3）由于各界标时间点的模型完全独立，预测结果在界标时间维度上可能出现不合理的跳跃或波动。为了克服这些缺陷，超级界标模型应运而生。

超级界标模型

超级界标模型通过对独立界标时间点的Cox模型进行平滑处理，能够实现在任何界标时间点预测w年内的事件风险。为克服经典界标模型逐点独立拟合导致的不足，超级界标模型将所有界标数据集添加界标时点标识变量t_LM 后进行垂直拼接，堆叠成一个超级数据集。例如，对于随访5年的个体，若设定0、1、2、3年4个界标，则该个体将在超级数据集中对应4条记录，每条记录分别包含对应界标时点的协变量值。这种堆叠式数据结构避免了传统方法中信息分散的问题，使得所有界标信息能够在统一模型中进行训练，风险函数具体形式从公式1演变为公式2：

h_j(t\left|Z(t_{LM}),t_{LM})=h_{j\mathrm{0}}(t_{LM})\mathrm{e}\mathrm{x}\mathrm{p}({\alpha }_j(t_{LM})+{\beta }_j(t_{LM})Z(t_{LM}))\right.

传统界标模型可视为超级界标模型在时间效应参数{\alpha }_j=\mathrm{0}时的特殊情形，后者允许协变量效应随界标时间平滑变化，较传统模型的阶跃式效应假设更符合临床实际。

在更为复杂的竞争风险场景下，超级界标模型可进一步扩展为原因特异性风险模型（cause-specific hazard model）。在临床随访研究中，患者常面临多种互斥结局事件的风险。例如，在癌症研究中，患者可能死于癌症或其他原因。当某一事件的发生使目标事件不可能再被观察到时，该事件即构成目标事件的竞争风险（competing risk）^［11］。忽略竞争风险会导致对主要事件风险的偏倚估计，原因特异性风险模型对每一类原因分别构建Cox回归，从而获得各原因的特异性风险函数；随后通过联合所有原因的特异性风险函数，可无偏地估计各原因事件的累积发生函数（cumulative incidence function，CIF）^［12］。超级界标模型将上述竞争风险分析策略与动态预测相结合，在预设的一系列界标时点上，以每个时点的风险集为基础，构建原因特异性Cox超模型^［7］，并利用患者在各界标时点的最新协变量信息更新个体化风险预测，从而在竞争风险存在的条件下实现随时间动态更新的预后评估。

值得注意的是，在界标模型的实际应用中，界标时间点与预测窗口的选取并无统一标准，通常需结合具体的临床背景与研究目的进行设定^［4］。界标时间点的选择应考虑其临床意义，如关键的治疗节点或随访评估时间，以及该时间点上风险集的充足性。预测窗口的长度应反映临床实践中所关注的预后时间跨度，同时需确保在相应的随访期内具有足够的事件数，从而确保估计的可靠性。

建模工具

为了推动动态预测方法的应用，研究者开发了多种开源统计软件。在R软件中提供了多个可实现界标模型与超级界标模型的包，表1对其中4个主要的R包进行了对比。研究者可根据不同研究目的按需选择。例如，可以基于survival包手动拟合界标模型，通过Landmarking包自动拟合含有竞争风险的界标模型，或采用dynpred包和dynamicLM包拟合超级界标模型。

dynpred包

dynpred包是van Houwelingen和Putter所著Dynamic Prediction in Clinical Survival Analysis^［6］的配套R包，为早期界标方法的普及提供了重要的计算支持。该包利用核心函数cutLM（）可以高效完成界标数据集的构建，包中同时提供Brier Score、AUC、C-index等动态预测性能评估指标。然而，dynpred需要用户手动堆叠数据构建超级模型，且不直接支持竞争风险和惩罚回归。

dynamicLM包

dynamicLM包^［13-14］是近年来开发的一款更为全面的R包。它有完整的分析工作流程，从数据准备、超级数据集构建、带有时变效应和惩罚回归项的模型拟合，到预测性能评估（时间依赖AUC、Brier Score、校准曲线）及个体风险预测，均可通过集成的函数实现。该包是目前唯一能够同时在超级界标模型中实现惩罚回归和竞争风险的R包。

应用示例

数据准备与界标设定 本示例使用dynamicLM包内置的splc模拟数据集，展示竞争风险下超级界标模型的完整构建过程。该数据集来源于一项基于人群的前瞻性多民族队列研究（multiethnic cohort study，MEC）。该研究从1993至1996年在加利福尼亚和夏威夷地区招募了5个种族群体的参与者，并链接SEER癌症数据库识别IPLC（初发原发性肺癌）和SPLC（第二原发性肺癌）病例，随访持续至2017年^［15］。由于原始数据受数据使用协议保护，本案例所用dynamicLM包中内置的splc模拟数据集，并非MEC的原始患者记录^［14］。

MEC研究的时间原点为IPLC确诊日期，事件状态（event）分为以下结局：0=删失；1=发生SPLC；2=肺癌相关死亡；3=非肺癌原因死亡。结局2和3是1的竞争事件。由于变量数量较多，表2展示了splc数据集中主要变量的基线特征。其中，stage.ix（IPLC分期）、radiation.ix（放射治疗）、chemo.ixchemo.ix（化学治疗）、quityears（戒烟年数）和smkstatus（吸烟状态）5个变量在4个组间存在统计学差异，其余变量在4个组间具有较好均衡性。

该随访人群的生存时间中位数为2.16年，均值为3.55年。考虑到随着界标时点后移，样本量及事件数会逐渐减少，为在动态预测的时效性与统计稳健性之间取得平衡，可选取基线（t=0）及随访第1、2、3年共4个界标时间点。在landmark=3年时，仍有229例患者处于风险集中，累计event=1事件数为10例，满足模型拟合的样本量要求。预测窗口设为5年，以契合SPLC作为晚发事件的长期监测需求，并保持与既有文献的可比性。设置完成后，通过stack_data（）函数把原始纵向数据在上述 4 个界标时点进行堆叠，生成超级界标数据集。对于既往吸烟者，本研究校正了戒烟时间，在每个界标时点，其戒烟年数为在基线的基础上加上相应的界标时间。接下来构建协变量与界标时间（LM）的交互项，允许其效应随时间动态变化。

模型构建与结果

通常默认采用Lasso正则化方法进行变量选择。基于Lasso回归的筛选结果拟合原因特异性超级界标模型，通过dynamic_lm（）函数实现超级界标模型的参数估计。表3展示了cause=1时的模型结果。在纳入的变量中，IPLC分期（stage.ix）的主效应在基线时未达统计学显著性（P=0.295），然而其时变交互项stage.ix_LM1（HR=2.173，95%CI：1.239~3.810，P=0.007）及stage.ix_LM2（HR=0.569，95%CI：0.431~0.752，P<0.001）均有显著统计学意义，提示IPLC分期对预后的影响存在显著的时间依赖性，并且效应呈非线性动态变化，早期风险增加而后期相对风险有所降低。其余变量包括性别、吸烟状态、每日吸烟量和放疗等，主效应及时变效应均无统计学意义（P>0.05）。

根据模型拟合结果，以化疗（chemo.ix）为例展示固定协变量的风险比曲线，并进一步展示IPLC分期（stage.ix）的动态风险比（HR）随界标时间的变化趋势。如图2所示，化疗在各界标时间点的HR均<1，提示其保护效应贯穿整个随访期，并且效应不随时间而变。IPLC分期的HR在随访早期达到峰值，且在各界标时间点均<1，但值得注意的是，模型结果显示较高IPLC分期的风险估计值低于较低分期，表面上呈现出类似“保护效应”的统计现象。然而，这一结果并不反映真实的生物学关联，不应被解读为高分期具有保护作用。在竞争风险框架下，晚期患者往往因更早发生竞争事件，从而在统计意义上压缩了目标结局的发生概率，导致其原因特异性风险估计偏低。

模型性能评估

通过时间依赖性AUC和Brier评分对模型的预测性能进行评估（图3）。模型在各界标时点的AUC均维持在0.8以上，表明模型在不同界标时间点上对窗口期内SPLC的风险均具有良好的区分能力。模型的Brier评分在所有界标时点均较低，但随界标时间增加而上升，反映预测能力略有下降。同时，模型在各个时点的校准曲线均未明显偏离对角线（图4）。表明该模型在区分度和校准度方面均表现良好，具备临床预测应用价值。

个体化动态预测

预测模型的价值在于应用临床实际，制定个体化的随访和筛查策略。我们选取2例随访者示范个体动态风险轨迹的预测。图5展示了ID为24与ID为218的2例患者SPLC发生风险的动态变化趋势。ID为24的患者未来5年内发生SPLC的风险随界标时间点的推移呈持续上升趋势。ID为218的患者预测风险初期上升，随后有所回落，但是该患者在landmark=3年时发生了肺癌相关死亡（event=2），作删失处理，故对应的SPLC风险估计值缺失。

结语 超级界标模型为临床动态生存分析提供了一种结构清晰、计算高效且易于实现的解决方案。它巧妙地将时变协变量的最新信息融入预测，并能自然扩展至竞争风险场景，为患者个体化的风险分层和随访策略制定提供了有力工具。然而，它仍存在一定局限性：第一，超级模型依赖于Cox模型的比例风险假设，当违反该假设时（如靶向药物的耐药性发展所致治疗效应衰减），预测准确性会显著下降^［16］。第二，模型误设会对界标方法的预测精度产生不利影响，界标时点的选择直接影响超级数据集的构成和参数估计方差；而当纵向标志物的轨迹描述不准确时，误差会在预测中被放大^［17］。第三，与联合模型相比，正确设定的联合模型通常比界标方法具有更高的统计效率^［18］。第四，在竞争风险数据中，若使用标准Cox界标模型来拟合超级数据，将导致预测性能下降，且这种差异随界标时间的推移而加剧^［14］。

未来超级界标模型的发展将呈现两大趋势。其一，与机器学习算法的深度融合，如将随机森林或深度学习嵌入界标框架，以捕捉复杂的非线性关系和交互效应，兼顾灵活性与可解释性，提升预测精度^［19-21］。其二，开发与电子病历等真实世界大数据结合的应用范式，通过自动化处理高维、不规则采样的时变数据，充分发挥其在临床决策支持中的价值。随着dynamicLM等易用软件包的普及，超级界标模型有望为慢性病管理、肿瘤预后等场景提供更强大的实时临床决策支持。

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基金资助

国家重点研发计划(2023YFC2411403)