基于真实世界探讨顾乃芳治疗皮肤病的方药规律

Exploring the medication rules of GU Nai-fang， in the treatment of skin diseases based on the real world

摘要

目的 通过真实世界数据整理和归纳顾乃芳治疗皮肤病的用药规律。 方法 收集上海市中医医院门诊病历系统中顾乃芳治疗皮肤病的中药处方，建立数据库。对病种、性能和功效进行统计分析，并通过SPSS Modeler 18.0和SPSS 26.0软件分别进行关联规则和系统聚类分析。 结果 共纳入5 020例患者，收录5 020首处方，涉及中药241味，使用总频数85 758次。清热药、补虚药、活血化瘀药、解表药、祛风湿药使用频数较多；药物大多偏寒温，主要归心、肺、大肠经。使用频数排名前15位的中药依次为土茯苓、牡丹皮、赤芍、地黄、黄芩、徐长卿、五味子、紫花地丁、乌梅、鹿衔草、白花蛇舌草、金银花、蝉蜕、僵蚕、丹参。关联规则分析获得15个高频的2味中药和3味中药组合。聚类分析得到7个聚类处方。 结论 顾乃芳治疗皮肤病以清热药、补虚药、活血化瘀药、解表药、祛风湿药使用频数较多，其中土茯苓、牡丹皮、赤芍、地黄、黄芩为使用频数最多的药物。

Abstract

Objective To organize and summarize the medication rules of GU Nai-fang in treating skin diseases through real-world data. Methods We collected traditional Chinese medicine prescriptions for GU Nai-fang’s treatment of skin diseases from the outpatient medical record system of Shanghai Traditional Chinese Medicine Hospital to establish a database. Statistical analysis of disease types， performance， and efficacy was conducted， and association rules and systematic clustering analysis were performed using SPSS Modeler 18.0 and SPSS 26.0 software， respectively. Results A total of 5 020 patients were included， and 5 020 prescriptions were collected， involving 241 traditional Chinese medicines with a total frequency of 85 758 uses. The frequency of using heat clearing drugs， deficiency tonifying drugs， blood activating and stasis removing drugs， surface clearing drugs， and wind and dampness dispelling drugs was relatively high； most drugs tended to be cold and warm， mainly targeting the heart， lungs， and colon meridians. The top 15 Chinese medicines with the highest frequency of use were Smilacis Glabrae Rhixoma， Cortex Moutan， Radix Paeoniae Rubra， Rehmanniae Radix， Scutellariae Radix， Cynanchi Paniculati Radix et Rhizoma， Schisandrae Chinensis Fructus， Violsse Herba， Mume Fructus， Herba Pyrolae， Hedyotis Diffusae Herba， Lonicerae Japonicae Flos， Cicadae Periostracum， Bombyx Batryticatus， Radix Salviae. Association rule analysis obtained 15 high-frequency combinations of 2 traditional Chinese medicines and 3 traditional Chinese medicines. Cluster analysis resulted in 7 clustered prescriptions. Conclusion GU Nai-fang commonly used heat clearing drugs， deficiency tonifying drugs， blood activating and stasis removing drugs， surface resolving drugs， and wind and dampness dispelling drugs in the treatment of skin diseases， and Smilacis Glabrae Rhixoma， Cortex Moutan， Radix Paeoniae Rubra， Rehmanniae Radix， and Scutellariae Radix were the most frequently used drugs.

Graphical abstract

关键词

皮肤病 / 数据挖掘 / 真实世界 / 用药规律 / 顾乃芳

Key words

skin diseases / data mining / real world / medication rule / GU Nai-fang

顾氏外科是海派中医的代表流派之一^［1］，历经一百多年的传承和发展，在中医外科疾病治疗中形成独具特色的理论和方法。顾乃芳教授是上海市名中医，顾氏外科的第四代传人，在继承顾氏外科治疗中医外科疾病的思想精髓基础上，尤其专注于皮肤病的中医药临床研究，并提出“其病在外，实根于内，治病求本，以内治外”的理论和方法。本研究通过数据挖掘的方法在真实世界中收集和整理顾乃芳教授治疗皮肤病的临床数据，总结顾乃芳教授治疗皮肤病的用药规律，以期为临床治疗皮肤病提供更丰富的用药经验。

资 料 和 方 法

数据来源

收集和整理2021年1月1日至2024年1月1日上海市中医医院门诊电子病历系统中顾乃芳教授运用中药复方治疗皮肤病的处方。本研究已通过上海市中医医院伦理审查（批准号：2024SHL-KY-82-01）。纳入标准：疾病诊断符合《中医皮肤性病学》中相关皮肤病的诊断标准^［2］；患者基本信息完整，其中一般资料包括姓名、年龄、就诊号，临床资料包括西医诊断、中医诊断、处方号、处方药物；患者接受中医复方治疗，且有复诊记录。排除标准：合并其他疾病；仅使用中成药制剂，无中药汤剂的处方；中药处方及随访资料缺失者。

数据录入及提取

向医院信息科提交申请后，由信息科工作人员从门诊数据库中抽取顾乃芳2021年1月1日至2024年1月1日的门诊病例资料，经初步整理后，提取患者姓名、门诊号、就诊次数、挂号日期、西医诊断、中医诊断、中医证候、中药处方等信息，选取就诊患者首次处方。由双人负责数据审核，以减少人为误差，保障结果可靠性。

中药规范与整理

参照《中华人民共和国药典（2020年版）》^［3］、《中药大辞典2014》^［4］和《中华本草》^［5］规范中药名称，如“生地”统一为“地黄”，“徐长卿（后下）”统一为“徐长卿”，“牡丹皮（炒）”统一为“牡丹皮”，“沉香曲”统一为“沉香”，“紫草（新疆）”统一为“紫草”，“蜜麸炒苍术”统一为“苍术”，“（溯源）黄芩”统一为“黄芩”等。

统计学分析

将原始数据导入Excel 2019软件中，转换成事物型数据，构建数据透视表，对中药进行频数与率的统计分析。将数据透视表中数据转换成矩阵文件，将排名前50味的中药导入SPSS Modeler 18.0软件中，选择Apriori算法对高频药物进行关联规则分析，得到2味或3味中药之间的支持度、置信度等信息，并将所得数据导入软件图形里的网络中，绘制网络关系图。将数据透视表中数据转换成数值型数据，将排名前50味的中药导入SPSS 26.0软件，选择系统聚类里的组间联接中的Jaccard系数，对核心药物进行聚类分析，绘制谱系图。

结 果

一般情况

本研究共纳入5 020例患者，涉及30 120张处方，根据纳排标准进行筛选后，最终选定5 020首中药处方。

病种

对顾乃芳教授治疗的皮肤病病种进行统计，西医病名246种，中医病名120种。排名前十位的病种（西医病名/中医病名）分别为银屑病/白疕（1 000例）、湿疹/湿疮（816例）、荨麻疹/瘾疹（599例）、痤疮/粉刺（503例）、特应性皮炎/湿疮（254例）、黄褐斑/黧黑斑（206例）、脂溢性皮炎/面游风（198例）、结节性痒疹/顽湿聚结（136例）、酒渣鼻/酒齄鼻（80例）、带状疱疹/蛇串疮（65例）。

中药频数

纳入处方共使用中药241味，总频数85 758次，使用频数排名前15位的中药依次为土茯苓、牡丹皮、赤芍、地黄、黄芩、徐长卿、五味子、紫花地丁、乌梅、鹿衔草、白花蛇舌草、金银花、蝉蜕、僵蚕、丹参，累计频率为43.31%，详见表1。

中药性能

中药性能主要包括四气、五味、归经、升降浮沉等内容。所用中药性能分析显示，四气以寒和温为主（图1A），五味以苦、辛、甘为主（图1B），药物归经以心、肺、大肠经为主（图1C），药物作用趋势以沉降为主（图1D）。

中药功效

使用频数排名前10位的中药依次为清热药、补虚药、活血化瘀药、解表药、祛风湿药、收涩药、利湿药、止血药、安神药、息风止痉药。这些中药功效中清热解毒、清热凉血、发散风热、清热燥湿、补气、补阴、涩肠止泻、养心安神、活血调经类药物使用频数较多。详见表2。

关联规则分析

采用Apriori算法，设置最大前项数为2，最小规则置信度80.00%，最低条件支持度10.00%，根据置信度分别得到15个高频2味中药组合（表3）和15个高频3味中药组合（表4），其中置信度最高的2味中药组合为防风-牛蒡子，3味中药组合为金银花-僵蚕-土茯苓。

构建高频药物复杂网络节点模型，其中线条粗细对应关联性强弱，结果显示地黄、赤芍、牡丹皮、土茯苓为网络核心节点，结合白花蛇舌草、金银花、紫花地丁、蛇莓、蝉蜕等构成多级网络图（图2）。

聚类分析

对使用频数排名前50味的中药进行聚类分析，并绘制谱系图（图3），当组间距为16时，得到7个聚类组合。第一类：龙葵、石见穿、蜀羊泉、板蓝根、蛇莓、鹿衔草、白花蛇舌草、紫花地丁；第二类：茜草、地榆；第三类：川芎、葛根、虎杖、地骨皮、蒲公英；第四类：牡丹皮、赤芍、土茯苓、地黄；第五类：五味子、乌梅、金银花、蝉蜕、徐长卿、僵蚕、黄芩；第六类：水蛭、莪术和丹参；第七类：黄芪。

讨 论

顾乃芳教授作为上海市名中医，临床工作五十余年，主要从事中医药防治皮肤病的临床研究，对于皮肤病的治疗和用药具有丰富的理论知识和临床经验。本研究通过对真实世界中顾乃芳教授治疗皮肤病的临床数据进行挖掘分析，总结和归纳顾乃芳教授治疗皮肤病的用药规律。

对于红斑炎症性皮肤病，如银屑病、玫瑰糠疹、多形红斑等，在急性期多会选用清热解毒和清热凉血类中药，在慢性期会加入活血化瘀和养阴类中药。对于丘疹炎症性皮肤病，如痤疮、酒渣鼻和脂溢性皮炎等，选用清热类和一些发散风热类中药，随着炎症的消退，再加入一些活血化瘀药。对于炎症性过敏性皮肤病，湿疹、特应性皮炎、结节性痒疹等，主要以清热凉血药、解表药以及息风止痉药中的虫类药物为主，清热凉血，祛风止痒，消退皮损。对于荨麻疹，在清热凉血和祛风止痒的基础上，较多选用补虚药中的黄芪、党参、太子参和白术等补气药来益气固表、祛风止痒。对于色素性皮肤病，不管是黄褐斑还是白癜风，药物选择上都是以补益肝肾气血的药物为主，适当加入活血化瘀药。药物性能分析显示，四气以寒温为主，药味多辛、苦、甘，主要归心、肺、大肠经，药性以沉降为主。

在药物功效方面，清热解毒、清热凉血、发散风热、清热燥湿、补气、补阴类是使用频率最高的药物，使用频次排名前15位的中药依次为土茯苓、牡丹皮、赤芍、地黄、黄芩、徐长卿、五味子、紫花地丁、乌梅、鹿衔草、白花蛇舌草、金银花、蝉蜕、僵蚕、丹参。其中土茯苓、紫花地丁、金银花、白花蛇舌草作为清热解毒药，是皮肤科最常用的4味中药，主要用于治疗红斑炎症性皮肤病、银屑病、痤疮、酒渣鼻等。土茯苓、紫花地丁和白花蛇舌草是治疗银屑病的基础用药，研究发现土茯苓通过调节Th17/Treg细胞平衡可以改善咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠皮肤炎症^［6］。沈博芳等^［7］通过网络药理学分析发现，半枝莲-白花蛇舌草通过槲皮素、木犀草素等活性成分作用于苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶1、肿瘤蛋白p53、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、血管内皮生长因子等关键靶点发挥治疗银屑病的作用。紫花地丁含有内酯香豆素、黄酮、植物甾醇及苷类等多种有效成分^［8］，其中黄酮类化合物和香豆素为紫花地丁主要化学成分，具有较强的抑菌作用，对痤疮^［9］和丹毒^［10］等炎症性皮肤病具有较好的临床疗效。地黄、赤芍和牡丹皮作为清热凉血药，主要用于红斑瘙痒性皮肤病。其中地黄、赤芍和牡丹皮治疗银屑病，无论是中医名家验方^［11］，还是数据挖掘中银屑病的用药规律^［12］，三者都是治疗银屑病的经典用药。黄芩、徐长卿、五味子、乌梅、金银花、蝉蜕、僵蚕这些中药主要用于治疗皮损表现以红斑和丘疹伴有瘙痒的皮肤病，包括湿疹、荨麻疹、特应性皮炎等。乌梅和五味子属于收涩药中的涩肠止泻药，两者作为药对，是祝谌予经验方《过敏煎》的重要组成，现代药理学研究发现两药合用能抑制炎症因子释放和IgE受体表达^［13］。僵蚕配蝉蜕止痒效佳，也是医家常用的皮肤科药对组合^［14-15］。僵蚕性辛散，气味俱薄，轻浮而升，蝉蜕甘寒清热，质轻上浮，疏散头面风热，二者治疗头面部瘙痒尤为有效。

药物关联规则分析，按照置信度得到15个高频的2味中药组合和15个高频的3味中药组合，其中置信度最高的药味组合为防风-牛蒡子和金银花-僵蚕-土茯苓。防风祛风解表，微温甘缓不俊，作用比较和缓，风寒和风热均可用，既祛外风，又息内风，古人谓其“诸风通用，固有防风之名”，后世一直把防风作为“治风通用”之药，为瘙痒性皮肤病最常用的药物之一^［16-18］。牛蒡子味辛、苦，性寒，辛寒升浮可疏散风热，苦寒清降以清热解毒，是典型的二向性药物，常用于瘙痒性^［19］和炎症性^［20］皮肤病。

聚类分析结果表明，顾乃芳教授临床治疗皮肤病的药物组合分为6类。第一类清热解毒药物（龙葵、石见穿、蜀羊泉、板蓝根、蛇莓、鹿衔草、白花蛇舌草、紫花地丁）和第四类清热凉血类药物（牡丹皮、赤芍、土茯苓、地黄）为治疗银屑病的基础方用药。在治疗银屑病的过程中，多选择石见穿、龙葵、蜀羊泉、白花蛇舌草、鹿衔草和蛇莓等具有抗肿瘤作用的中药。临床中已经发现，银屑病与一些肿瘤共病，如肺癌^［21］、基底细胞癌^［22］、甲状腺癌^［23］等，并且银屑病可增加这些肿瘤的患病风险。银屑病和肿瘤有很多相同的致病基因和作用靶点^［24-25］，抗肿瘤中药用于治疗银屑病也取得了较好的效果，白花蛇舌草已被广泛用于治疗银屑病^［26-27］，现代药理学研究证实白花蛇舌草主要含有黄酮类、葱醌类、甾醇类等物质，具有抗炎、抗癌、抗氧化作用^［28］。龙葵相关中药制剂也被报道用于临床治疗银屑病^［29-30］，疗效确切，安全性高，但机制目前尚不清楚。石见穿和蜀羊泉，也是一些医家治疗银屑病的经验用药^［31-32］，但临床报道相对较少，对于银屑病的作用机制不明确。第五类（乌梅、五味子、金银花、徐长卿、僵蚕、蝉蜕、黄芩）和第四类（牡丹皮、赤芍、土茯苓、地黄）是顾乃芳教授治疗红斑、丘疹并伴有瘙痒的皮肤病的基础方用药。第三类（川芎、葛根、虎杖、蒲公英、地骨皮）常用于头面部炎症性皮肤病的常用组合，川芎和葛根作为对药，为头面部的引经药。第二类中茜草和地榆也作为对药，两者均为止血药，具有凉血止血作用，主要用于皮损以出血和颜色鲜红为主的皮肤疾病。第六类（包括丹参、莪术、水蛭）主要用于血瘀证，皮损色暗、紫红、青紫或肌肤甲错、色素沉着、瘀斑、肥厚、结节、肿块、瘢痕，舌紫或有瘀点，脉弦涩者。

综上，本研究通过整理和归纳顾乃芳教授治疗皮肤病患者的临床数据，采用关联规则分析和聚类分析等数据挖掘手段，客观归纳出顾乃芳教授治疗皮肤病的用药规律，为中医药防治皮肤病提供了参考和借鉴。

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基金资助

国家自然科学基金(81904200)

国家自然科学基金(82104874)

顾乃芳上海市名中医工作室基层工作站(JCGZZ-2023066)