TRIM蛋白在抗流感病毒感染中的作用

Roles of TRIM proteins in antiviral defense against influenza virus infection

摘要

流感病毒作为一种可高度变异的RNA病毒，不仅危害养殖业健康发展，还严重威胁公共卫生安全与人民健康。TRIM（tripartite motif-containing protein）蛋白通过直接作用于病毒蛋白或间接调控宿主的天然免疫信号通路，发挥抗病毒作用。详细讨论TRIM蛋白如何靶向流感病毒蛋白并使其泛素化、抑制病毒的复制周期以及调控天然免疫信号通路和Ⅰ型干扰素（type Ⅰ interferons，IFN-Ⅰ）产生的作用机制，以期为新的抗流感病毒策略提供思路。

Abstract

Influenza viruses are highly variable RNA viruses that not only hinder the healthy development of the animal farming industry but also pose serious threats to public health security and human health. Tripartite motif-containing （TRIM） proteins exert antiviral effects by directly interacting with viral proteins or indirectly regulating host innate immune signaling pathways. This review discusses in detail the mechanisms by which TRIM proteins target influenza virus proteins for ubiquitination， inhibit the viral replication cycle， and regulate innate immune signaling pathways and type I interferon （IFN-I） production， with the aim of providing new insights into the development of anti-influenza strategies.

Graphical abstract

关键词

流感病毒 / TRIM蛋白 / 抗流感病毒 / 作用机制

Key words

influenza virus / TRIM protein / antiviral activity against influenza viruses / mechanisms of action

流感是一种由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。流感病毒可分为A、B、C、D四种类型，其中A型流感病毒（influenza A virus，IAV）感染最为普遍，可引起季节性流行和散发性全球大流行，并伴有高发病率和死亡率^[1]。当遭受流感病毒的侵袭时，宿主的免疫系统会被激活以抵御病毒入侵。机体内特定的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）识别病毒RNA，触发宿主对病毒的先天免疫应答，介导Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）的产生。紧接着IFN-Ⅰ会诱导一系列下游基因即IFN刺激基因（interferon-stimulated gene，ISG）的表达。宿主通过自身蛋白及多种ISG与病毒博弈，发挥抗病毒作用。TRIM（tripartite motif-containing protein）蛋白家族中的许多成员均属于ISG，在抗病毒感染的过程中发挥着重要作用。然而，TRIM在抗流感病毒感染中的作用尚不完全清楚，有待进一步解析和阐明。本文就TRIM家族蛋白在抗流感病毒中的作用进行概述。

1 流感病毒

1.1 A型流感病毒简介

IAV的基因组由8个单股负链RNA片段组成，编码包括聚合酶酸性蛋白（polymerase acidic protein， PA）、聚合酶碱性蛋白1（polymerase basic protein 1，PB1）和PB2、血凝素（hemagglutinin，HA）、神经氨酸酶（neuraminidase，NA）、核衣壳蛋白（nucleoprotein，NP）、基质蛋白1（matrix protein，M1）和M2、非结构蛋白1（nonstructural protein 1，NS1）和NS2等20多种蛋白质（图1a）。根据HA和NA的抗原性，IAV可被分为不同亚型，目前已发现18种HA和11种NA^[2]。需要特别注意的是，IAV可以通过抗原漂移和抗原转换产生具有新型HA和/或NA的流感病毒，从而逃避宿主免疫监测。

1.2 流感病毒复制的生命周期

病毒基因组RNA（viral RNA，vRNA）与PB1、PB2、PA三个聚合酶亚基和多个NP结合，形成病毒核糖核蛋白（viral ribonucleoprotein，vRNP）复合物（图1b）。该复合物在IAV转录和复制过程中发挥重要作用^[3]。IAV的HA蛋白识别细胞表面的唾液酸（sialic acid，SA）受体并附着在宿主细胞上，从而开启了病毒复制。紧接着病毒颗粒被内吞进入胞内体，酸性环境触发病毒颗粒与胞内体膜融合，进而vRNP通过M2离子通道从M1释放到宿主细胞质中^[4]。α输入蛋白识别其核定位信号，并招募β输入蛋白将其转运至细胞核进行病毒转录和复制^[5]。定位于核中的vRNP作为引物与宿主RNA聚合酶Ⅱ结合，PB2捕获宿主pre-mRNA的帽状结构，并在PA中裂解，PB1启动病毒转录产生病毒mRNA，进而合成病毒蛋白^[6]。因此，入核的vRNP复合物以及新合成的聚合酶亚基和NP的有效核输入是IAV复制的关键步骤。IAV复制以vRNA为模板，转录形成互补RNA（complementary RNA，cRNA）形成RNA复制中间体，然后利用cRNA产生子代vRNA。新生成的vRNA迅速与核蛋白结合形成vRNP或cRNP，离开细胞核与细胞质中的其他组分组装形成病毒颗粒，将其运送到质膜上，并在出芽部位释放，利用细胞质膜形成完整的包膜病毒，继续感染邻近细胞，从而完成一个完整的复制周期（图1c）。在这一过程中，IAV借助宿主蛋白进行自我复制，而宿主也可利用自身蛋白通过多种途径和方式靶向病毒生命周期的各个阶段调控病毒复制过程，例如TRIM蛋白、膜联蛋白（annexin，ANX）、去泛素化酶（ubiquitin-specific peptidase，USP）^[7-8]。

1.3 流感病毒介导的天然免疫

天然免疫（innate immunity）是机体与生俱有的抵御微生物或外来异物侵袭的能力；是生物体在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制^[9]。天然免疫对宿主防御病原体入侵至关重要，是机体的第一道防线^[10]。流感病毒感染细胞后，首先被宿主细胞的PRR识别，其中包括视黄酸诱导基因蛋白Ⅰ（retinoic acid-inducible gene Ⅰ protein，RIG-Ⅰ）样受体（RIG-Ⅰ-like receptors，RLR），Toll样受体（toll-like receptors，TLR）和核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide binding oligomerization domain，NOD）样受体（nod-like receptors，NLR）等。这些受体能识别病毒的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），从而开启天然免疫反应。

在抗流感病毒研究过程中，对于RLR与TLR关注较多。其中，RLR是识别RNA病毒的主要胞质PRR。在通过中间解旋酶结构域与病毒RNA结合后，RIG-Ⅰ的构象发生变化，从而从C末端阻遏结构域（RD）的抑制中释放N端Caspase激活和募集结构域（CARD）^[11]。在CARD-CARD相互作用下，RIG-Ⅰ激活并与线粒体抗病毒信号蛋白（mitochondrial antiviral-signaling protein，MAVS）接头^[12]，进而招募下游信号分子：肿瘤坏死因子受体作用因子3（TNF receptor-associated factor 3，TRAF3），并募集TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）和IkB激酶-ε（IKKε）来激活干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）^[13]。随后，激活的IRF3从细胞质转运到细胞核，并与IFN-α和IFN-β启动子中的干扰素刺激反应元件（interferon stimulated response element，ISRE）结合，导致Ⅰ型IFN的产生^[14]。Toll样受体（TLR）是重要的膜结合PRR，主要分布在血浆和内体膜中，通过吞噬或内吞作用将识别的胞外病毒成分转入细胞质，诱导IFN-Ⅰ和促炎因子的产生以抵抗病毒入侵。激活后，除TLR3外，其他TLR募集髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88），激活白介素1受体相关蛋白激酶1/4（IRAK1/4）和TRAF6。TRAF6催化自身的泛素化后，识别TAK1/MAP3K7结合蛋白2（TAB2）并激活TAK1，最终催化IκB激酶和NF-κB的活化^[15-16]。TLR3与其他TLR不同，除了激活NF-κB通路外，还可使用包含Toll-IL-1受体（TIR）结构域的适配器诱导β干扰素TIR结构域衔接蛋白（TIR domain-containing adaptor inducing IFNbeta，TRIF），然后通过TBK1/IKKε介导的磷酸化激活IRF3，调节IFN-Ⅰ的表达^[17]。

IFN-Ⅰ与IFN受体（IFNα receptor，IFNAR）结合，IFNAR1和IFNAR2活化并形成二聚体，形成特定的跨膜蛋白复合物，进而驱动下游Janus激酶（JAK），与IFNAR1结合的酪氨酸激酶2（TYK2）及与IFNAR2结合的JAK1相互交叉磷酸化^[18]。这一过程中含SH2结构域的STAT蛋白建立结合位点，并募集到受体继续被JAK酪氨酸磷酸化。磷酸化的STAT1和STAT2异源二聚体与IRF9一起形成称为ISG因子3（ISGF3）的三聚体转录因子复合物，移位到细胞核内结合到ISG的上游序列干扰素刺激应答元件（interferon-stimulated response element，ISRE）上，诱导ISG大量转录，进一步调控病毒感染进程，例如干扰素诱导跨膜蛋白（IFN-inducing transmembrane protein，IFITM）^[19]、2′-5′-寡腺苷酸合成酶（2′-5′-oligoadenylate synthetase，OAS）基因家族、TRIM家族及ISG15等^[20]。

2 TRIM蛋白调控流感病毒感染的作用机制

2.1 E3泛素连接酶TRIM蛋白简介

蛋白质的翻译后修饰在DNA修复、细胞增殖、凋亡和免疫应答等各种生命活动中发挥关键作用。泛素化修饰是其中之一，通过泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3的协同作用完成修饰。其中E3在调控蛋白质泛素化的过程中起到决定性作用，它能够将泛素分子与特定的目标蛋白连接并标记，启动级联反应，对目标蛋白进行降解或其他功能调节。E3主要分为两大类：含有HECT结构域的蛋白家族和含有RING结构域的蛋白家族^[21]。Trim蛋白家族属于RING结构域蛋白家族的一员，目前已鉴定出80多个成员，其中有多个成员被鉴定为ISG基因，例如TRIM 14、TRIM22、TRIM21等^[20]。TRIM蛋白通常包含3种结构域，从N端到C端依次为1个RING-finger结构域、1个或2个B-box（B1和B2）结构域及1个具有可变C端的Coiled-coil（CC）结构域，因此又被称为RBCC蛋白^[22]。其中RING结构域通过锌指基序与E2泛素结合酶相互作用，赋予其E3连接酶活性。B-box结构域是TRIM家族特有的结构，在协调TRIM自结合和蛋白互作及蛋白质发生聚集等方面均发挥重要作用，但其具体功能仍不清楚。有研究表明，B-box与人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的天然免疫反应相关，可能参与调控宿主对病毒的免疫反应^[23]。CC结构域可促进TRIM家族的同源或异源寡聚，促进大分子复合物的形成，并决定蛋白质的亚细胞定位，以发挥特异性功能^[24]。除此之外，大部分TRIM家族的C-末端还包含多变的羧基端结构域，例如PRY、SPRY、COS、FIL、NHL、PHD、BROMO等，该结构有助于底物识别和酶活性调节，从而形成TRIM亚家族分类的基础。研究表明，PRY和SPRY结构域可帮助TRIM蛋白形成多聚化，通过与病毒靶蛋白结合，参与抗病毒作用的调控^[25]。

TRIM家族蛋白作为天然免疫蛋白，参与转录调控、翻译修饰、细胞内信号转导、细胞增殖和分化、自噬和凋亡等生物学过程^[26]，并在宿主的免疫防御和病毒感染中发挥重要作用。例如TRIM2与吞噬作用抑制分子信号调节蛋白（signal regulatory protein α， SIRPA）相互作用，从而抑制血热新世界沙粒病毒（new world arenaviruses，NWA）进入宿主细胞^[27]；、TRIM69、TRIM5α可分别调控水疱性口炎病毒（vesicular stomatitis virus，VSV）、HIV-1的脱壳、基因组复制等过程，从而限制病毒感染^[28-29]。TRIM22 与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）的非结构蛋白8（non-structural protein，NSP8） 相互作用，介导其在 Lys97 位点发生K48泛素化，并导致NSP8蛋白发生蛋白酶体依赖性降解，从而抑制病毒感染进程^[30]。TRIM23能够通过介导二磷酸腺苷-核糖基化因子[adenosine diphosphate（ADP）-ribosylation factor，ARF]结构域的K27连接的自多泛素化影响自身的GTP酶活性，从而激活自噬体膜上的TBK1，进而促进选择性自噬受体p62的磷酸化。这表明TRIM23能够通过介导选择性自噬调控天然免疫过程，从而发挥抗病毒作用^[31]。而TRIM40、TRIM25、TRIM65等则能通过介导RIG-Ⅰ或MDA5的K63泛素化激活Ⅰ型干扰素通路^[32]。TRIM32、TRIM56发挥E3泛素连接酶活性介导STING泛素化，进而激活天然免疫反应，发挥抗病毒作用^[32]。因此，TRIM蛋白被认为是细胞中重要的调节因子，全面了解其在调控病毒感染中的作用至关重要。

总的来说，TRIM蛋白采用的抗病毒策略可分为2 种方式：①直接作用于病毒本身，调控病毒生命周期不同阶段，或通过靶向病毒蛋白导致其泛素化修饰进而被降解。②通过间接作用，参与调节天然免疫应答过程，介导IFN-Ⅰ的产生，增强机体的抗病毒效应。

2.2 TRIM蛋白靶向病毒蛋白调控流感病毒复制

TRIM蛋白可以抑制病毒的进入、脱壳、复制或释放等病毒生命周期的不同阶段；也可以靶向病毒重要组分使其泛素化，并导致其发生蛋白酶体降解，从而影响病毒感染进程。而在流感病毒感染过程中，TRIM家族蛋白的不同成员正是通过调控上述生理过程发挥抗流感病毒作用。大部分TRIM蛋白通过经典的E3泛素连接酶活性发挥抗病毒作用。例如TRIM41、TRIM22与流感病毒NP蛋白结合，介导NP发生泛素化并进行蛋白酶体降解，从而抑制IAV感染^[33-34]。而TRIM14、TRIM4也可以结合并降解NP蛋白，阻止NP从细胞质到细胞核的转移，进而抑制vRNP的形成或通过抑制vRNP 复合物的核输入过程，达到抑制流感病毒的复制的目的^[35-36]。此外，另有TRIM蛋白靶向流感病毒的聚合酶。例如，TRIM32诱导PB1蛋白通过泛素化-蛋白酶体途径降解，降低流感病毒聚合酶的活性^[37]；TRIM35可介导PB2发生K48泛素化以及随后的蛋白酶体降解过程^[38]。而TRIM21与H3/H5/H9的M1残基R95结合并促进M1蛋白K242的K48泛素化以进行蛋白酶体依赖性降解，从而抑制IAV的复制；有趣的是它不能与H1和H7M1蛋白结合，这是由于这2 种亚型的IAV 95位的氨基酸不是R而是K，这也使得TRIM21的抗流感病毒的效果具有亚型特异性^[39]。也有少部分TRIM蛋白的抗病毒作用不依赖于其泛素酶活性。例如TRIM25通过与细胞核内的vRNP结合，抑制流感病毒RNA链的延长^[40]。而TRIM56则可以抑制流感病毒RNA的合成^[41]。另有文献报道，TRIM6与流感病毒的NP和PB1蛋白均存在相互作用，且负调控流感病毒的复制过程，但该过程并非通过泛素化途径进行调节，而是通过降低流感病毒NP蛋白的SUMO（small ubiquitin-like modifier）化水平，但该结果仍需进一步验证^[42]。

2.3 TRIM 蛋白调控天然免疫信号通路和IFN-I产生

除上述提及的TRIM参与调控病毒的生命周期之外，目前TRIM蛋白抗病毒功能的研究大多集中在其调控天然免疫信号通路和IFN-Ⅰ产生的机制方面。研究发现，TRIM蛋白是PRR激活的信号通路中的重要调节因子。TRIM蛋白可以通过调控RLR通路分子，激活天然免疫反应，抑制病毒复制。如TRIM65促进MDA5的K63泛素化修饰，在脑心肌炎病毒（EMCV）感染时增强IRF3的激活和IFN-Ⅰ的产生^[43]。TRIM4促进RIG-Ⅰ的K63泛素化修饰，上调IFN-Ⅰ的产生^[44]。RNA病毒感染可诱导TRIM24从细胞核移位到线粒体并介导TRAF3的k63连锁泛素化，从而促进IRF3的磷酸化和核易位，增强IFN-Ⅰ转录激活^[45]。TRIM26可促进TBK1-NEMO相互作用来正向调节细胞质dsRNA诱导的IFN-Ⅰ表达^[46]。TRIM25通过促进RIG-Ⅰ的K63泛素化修饰，上调IFN-β表达，进而抑制VSV的感染，而且RING结构域是其发挥泛素化活性和抗病毒作用的关键功能域^[47]。TRIM25还可以诱导MAVS、TRAF6或者TRAF2的泛素化修饰，激活NF-κB信号通路，增强机体的天然免疫反应^[48-49]。TRIM37作用机制与之相似，可以通过促进TRAF6的K63连锁泛素化，诱导NF-κB信号通路的激活，从而负调控流感病毒感染诱导的炎症反应^[50]。TRIM27-L仅在鸭的IAV感染中被发现可以增强MAVS信号，刺激IFN-β的产生^[51]。TRIM35通过介导TRAF3 K63泛素化促进RIG-Ⅰ IFN产生，该过程与TRIM35介导的泛素化和PB2降解协同，拮抗其对TRAF3激活的抑制，进一步抑制流感病毒的复制^[38]。TRIM14的PRY/SPRY结构域除上述已经提及的直接作用于NP蛋白外，还可与MAVS相互作用，促进TRIM14的K63连锁多泛素化，并与TRAF3合作诱导干扰素的表达和NF-κB的激活，增强天然免疫以对抗病毒感染^[52]。TRIM21也可靶向并催化MAVS的K27连接多泛素化，从而促进TBK1向MAVS的募集，抑制RNA病毒的感染^[53]。TRIM31催化MAVS上K10、K311和K461的K63多聚泛素化，促进其在线粒体中的聚集，从而促进NF-κB介导的促炎性细胞因子和IFN-Ⅰ的表达^[54]。TRIM19（PML）通过抑制FBXW7与K48相关的泛素化而增加FBXW7的表达，增强FBXW7与SHP2的相互作用，促进SHP2降解，维持RIG-Ⅰ的稳定性，促进IFN-Ⅰ的产生，从而在感染过程中负向调节流感病毒的复制^[55]。而且，TRIM蛋白也可以调控TLR信号通路，抑制病毒复制。TRIM56通过靶向作用TRIF分子，调控TLR介导的IFN-Ⅰ和干扰素刺激因子ISG的产生^[56]。TRIM8诱导TAK1的K63泛素化修饰，进而激活TNF-ɑ和IL-1β信号通路^[57]。此外，TRIM蛋白也可以调控IFNAR信号通路以及ISG的产生。TRIM6与IKKε相互作用，进而促进其K48的泛素化修饰，激活STAT1的磷酸化，刺激ISG产生^[58]。有研究表明，TRIM74能够促进流感病毒的复制，并负调控宿主细胞中IFN-β信号通路，但目前其具体调控机制尚不明确^[59]。

除调控RLR和TLR信号通路以外，一些TRIM蛋白还可诱导cGAS-STING通路调控某些RNA病毒感染。例如鸭TRIM32直接与鸭STING（duSTING）相互作用，有助于duSTING介导的IFN-β表达，并表现出对H5N6亚型高致病性禽流感病毒感染的抗病毒作用^[60]。

3 总结与展望

多数含有RING结构域的TRIM蛋白可作为E3泛素连接酶，在调控病毒感染方面具有重要作用，可通过多样化的机制参与抗流感病毒反应，包括但不限于靶向病毒聚合酶亚基、NP等关键病毒组分，通过泛素化修饰介导泛素—蛋白酶体途径降解病毒组分，有效阻断病毒复制周期；通过参与调控天然免疫过程，激活IFN-Ⅰ的产生，进一步提高ISG的表达，间接增强宿主的抗病毒能力。虽然已有研究揭示了TRIM蛋白在流感病毒感染中的重要作用，但仍有许多机制尚待进一步研究。例如，TRIM蛋白如何精确识别病毒蛋白并发挥其泛素化作用，以及它们在不同类型宿主细胞中的表达和活性是否存在差异，这为开发针对特定细胞类型的抗病毒策略提供了新思路。此外，TRIM蛋白在流感病毒逃避宿主免疫中的潜在作用也值得研究和验证。阐明TRIM蛋白在抗流感及其他病毒复制过程中的作用机制，能够为发现新的抗病毒策略及流感病毒的防御和抵抗提供新的视角和方法，从而更好地理解流感病毒与宿主之间的相互作用，为开发抗病毒药物和疫苗提供科学依据。

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基金资助

2024年大学生创新创业训练计划国家级项目

宁夏自然科学基金项目(2021AAC05006)