泛素化修饰在阿尔茨海默病发病机制中作用的研究进展

摘要

阿尔茨海默病（AD）的病理特征主要是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经纤维缠结，均为高度磷酸化与泛素化的tau蛋白组成的蛋白质聚集体。蛋白质泛素化修饰作为调控蛋白质降解的最主要的修饰类型，动态地、多方面地参与了神经细胞凋亡等多个细胞过程。该文综述了泛素化修饰在AD中的作用，包括异常泛素化修饰与AD病理特征之间的关联、泛素–蛋白酶体系统及自噬-溶酶体途径的功能异常对AD的影响，以及去泛素化酶的调控作用。研究发现，tau蛋白和Aβ的异常泛素化与AD的神经退行性变过程密切相关。泛素-蛋白酶体系统的功能障碍导致受损蛋白质在细胞内积聚，形成AD的标志性病理结构。同时，神经炎症中tau蛋白的异常泛素化也起到了关键作用。此外，去泛素化酶作为调节泛素化修饰的关键酶，其活性的抑制有助于促进病理蛋白的降解，为AD治疗提供了新的策略。该文还讨论了去泛素化酶的小分子抑制剂在AD治疗中的潜力，并指出了多靶点、多机制综合性治疗策略的必要性。未来研究应进一步探索泛素化修饰在AD中的具体分子机制，以期发现新的治疗靶点和生物标志物，推动AD治疗策略的发展。

关键词

阿尔茨海默病 / 泛素化修饰 / 泛素-蛋白酶体系统 / 去泛素化酶 / 药物靶点