磷酸甘油酸激酶1在颅内肿瘤中的作用研究进展

摘要

磷酸甘油酸激酶1(PGK1)是糖酵解通路中催化首个腺苷三磷酸（ATP）产生的关键酶，在颅内肿瘤（尤其是胶质瘤）驱动代谢重编程中发挥核心作用。其过表达显著增强糖酵解活性（瓦尔堡效应），抑制线粒体氧化磷酸化，满足肿瘤快速增殖的能量与合成前体需求。除经典代谢功能外，PGK1展现出非经典作用机制，作为蛋白激酶通过自磷酸化（如Tyr324位点）激活自身活性，并深度参与肿瘤恶性进展。研究表明，PGK1在胶质瘤细胞中可与β-catenin共定位，通过增强Wnt/β-catenin信号通路促进肿瘤细胞侵袭迁移；其向细胞核等亚结构的转位还可能调控基因转录，加速肿瘤转移进程。PGK1的异常活化是颅内肿瘤治疗抵抗的关键因素，一方面，其表达上调增强自噬活性，帮助肿瘤细胞清除化疗损伤；另一方面，通过O-GlcNAc糖基化修饰动态调节糖酵解与三羧酸循环平衡，导致微环境酸化和乳酸堆积，降低药物递送效率。此外，PGK1还可能通过影响核苷酸合成间接参与脱氧核糖核酸（DNA）修复，削弱放疗敏感性。这些机制共同导致颅内肿瘤对放疗、化疗耐受性增强。作为重要预后标志物，PGK1在星形胶质瘤等颅内肿瘤中的高表达与患者不良生存率相关。其特异性翻译后修饰形式（如自磷酸化pY324-PGK1、精氨酸甲基化meR206-PGK1）的组合检测可进一步提升预后评估精度。在靶向治疗领域，PGK1展现出多重干预潜力，小分子抑制剂通过靶向其激酶结构域有效阻断ATP生成，在临床前模型中抑制肿瘤生长；联合靶向上游调控因子（如抑制蛋白精氨酸甲基转移酶1介导的甲基化或胞外信号调节激酶介导的磷酸化）可间接阻断其功能；此外，靶向肿瘤相关免疫细胞（如肿瘤相关巨噬细胞）中差异表达的PGK1可能重塑免疫抑制微环境，为联合免疫治疗提供新策略。该文旨在阐述PGK1在颅内肿瘤中发生、发展机制的研究进展，为探索颅内肿瘤的治疗提供新思路。

关键词

磷酸甘油酸激酶1 / 颅内肿瘤 / 代谢重编程 / 瓦尔堡效应 / 治疗抵抗 / 预后标志物 / 翻译后修饰 / 靶向治疗