恒流源刺激下大鼠的转向行为研究

Research on Turning Behavior of Rat Under Constant⁃Current Source Stimulation

摘要

大鼠转向行为控制研究中多采用电压调控的方式， 而恒压源无法自动适应大鼠脑区阻抗的变化， 导致刺激效果不稳定从而限制了其实际应用。本文开发了一种恒流源刺激模块， 可实现输出电流不随脑区阻抗变化而波动， 同时具有正极和负极输出， 可减少大鼠脑区的电荷积累。以大鼠丘脑腹后外侧核（Ventral Posterolateral Nucleus， VPL）和丘脑腹后内侧核（Ventral Posteromedial Nucleus， VPM）脑区作为恒流源调控下的转向行为调控研究对象进行了实验研究。结果表明： 刺激VPL脑区， 大鼠表现为明显的转头动作， 刺激VPM脑区， 大鼠表现为明显的偏身动作。在转向角度对比中， VPL大鼠的最小转向角度显著高于VPM大鼠， 平均差异达+18°； 而VPM大鼠的最大转向角度显著高于VPL大鼠， 平均差异达+16°。

Abstract

Voltage regulation is the main method for turning behavior in rats. However， constant voltage sources cannot automatically adapt to the changes of brain impedance， resulting in the unstable stimulation effects and limiting practical application. The constant current source stimulation module that ensures output current remains stable despite changes in brain impedance was developed in this study. It was also featured with both positive and negative outputs， which could minimize the charge accumulation in the rat brain. The manipulation of turning behaviors of the rat in ventral posterolateral nucleus （VPL） and ventral posteromedial nucleus （VPM） regions were investigated using constant current source. It was found that the stimulation of the VPL region resulted in pronounced head turn， while the stimulation of the VPM region resulted in pronounced body deviation. In terms of turning angle， the minimum turning angle of VPL rats was significantly higher than that of VPM rats， with an average difference of +18°. The maximum turning angle of VPM rats was significantly higher than that of VPL rats， with an average difference of +16°.

Graphical abstract

关键词

恒流源 / 转向调控 / 调控参数 / 转向角

Key words

constant current source / steering control / control parameter / steering angle

0 引　言

动物是仿生机器人研究的自然参考源^［1］， 经脑科学研究发现， 对特定脑区施加一定的电刺激可以使动物产生类似自然刺激的虚拟感知， 并产生相应的活动行为^［2］， 利用这一原理， 可以在一定程度上实现对动物行为的机器指令控制。与传统仿生机器人和经过人工训练的动物不同， “动物机器人”既可以服从人类下达的机器指令， 实现机器语言行为转换， 又具备动物的生态特征， 较好地保留了动物自身的运动技能， 其结合了计算机智能和动物本身的生物智能^［3‐4］， 具有很大优势。

随着脑机接口（Brain-Computer Interface， BCI）技术的发展， 各类动物机器人层出不穷。大鼠是实验室最常见的动物， 具有明确的神经解剖结构和丰富的行为模式， 因而被作为“大鼠机器人”应用于各类脑机接口实验研究。为了控制大鼠的运动， 可以将大鼠的运动行为拆解成前进、 停止、 左转以及右转。在长期的研究中发现， 刺激内侧前脑束^［5‐7］（Medial Forebrain Bundle， MFB）可以控制大鼠前进运动； 刺激背侧中脑导水管周围灰质^［8］（Dorsal Periaqueductal Gray Matter， dlPAG）可以控制大鼠停止； 刺激丘脑腹后外侧核（Vestibular Lateral Nucleus， VPL）和丘脑腹后内侧核（Vestibular Paramedian Nucleus， VPM）可以控制大鼠转向^［9‐13］。其中， VPL和VPM脑区研究集中在感知学习和疼痛回避等神经机制领域^［14］， 对大鼠转向行为的研究相对较少。

在大鼠仿生电刺激实验中， 脑区阻抗会随时间、 温度和实验条件变化^［15］， 恒压源无法自适应这些变化， 导致刺激效果不稳定。其次， 恒压源可能导致电极极化现象加剧， 影响刺激的准确性和重复性。再次， 由于脑区阻抗的不均匀性， 恒压刺激在不同部位可能导致不同的电流， 从而影响实验结果的准确性和可重复性。因此， 在大鼠仿生电刺激实验中使用恒流源电刺激具有必要性。恒流源模块能够提供稳定的电流输出， 确保刺激的精确性和一致性， 减少电极极化现象， 提高电极使用寿命和信号清晰度， 同时可以适应大鼠脑区阻抗变化， 自动调整输出电压， 保持刺激稳定， 降低对大鼠伤害的风险。在恒流源控制大鼠转向的研究中， Li等^［16］通过电刺激腹侧被盖区（VTA）控制倾斜运动， 并刺激黑质纹状体通路（NS）控制转向行为， 实现倾斜和转向的独立参数化调控。Koh等^［17］通过恒流源电刺激调控大鼠NS脑区， 实现大鼠转向运动的高精度即时控制。朱浩然等^［18］利用非侵入式的时间干涉电刺激技术调控大鼠的VPL脑区， 实现对大鼠左、 右转向运动的无创控制。

基于电刺激丘脑腹后外侧核（VPL）和腹后内侧核（VPM）可以诱导大鼠转向的理论^{［19‐20］}， 本研究开发了一种双极性恒流源模块， 在变化负载下输出稳定电流， 其双极性的特点可有效减少脑区电荷积累， 在此实验方法的基础上， 将其作为电刺激源应用于目标脑区， 探究了大鼠在电刺激不同脑区诱导转向行为中的差异。

1 实验准备

1.1 手术准备

实验挑选8~10周、 体重为300~350 g的健康成年雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠作为实验对象， 购自山西医科大学实验动物中心， 实验动物生产许可证号为SCXK（晋）2024-0004。大鼠的饲养环境为温度（23±2） ℃、 湿度50%~60%、 12 h光照/黑暗循环， 实验动物使用许可证号为SYXK（晋）2024-0007。在手术前， 准备全套无菌手术器械， 包括气麻机（通用型， RWD， 中国）、 脑立体定位仪（71000， RWD， 中国）、 刺激电极、 质量浓度为9 g/L的生理盐水以及消毒剂等。手术在干净整洁的实验台上进行， 术前将剪刀、 剃毛器等工具进行消毒处理， 减少术后感染风险。本研究已获得中北大学生物与医学伦理委员会批准（批准文号： 20221103）， 所有动物实验均遵循《GB/T 35892-2018实验动物 福利伦理审查指南》进行， 在达到实验目的的前提下， 尽量减少动物的使用数量。

1.2 实验材料

为提高实验的成功率及准确率， 本实验使用了VPL一体化双极电极和VPM一体化双极电极， 委托专业厂家严格按照直径75 μm、 单电极阻抗约10 kΩ且材质为镍钛合金的要求制作电极丝， 这种电极丝具有良好的生物相容性、 导电性和韧性。其中， 电极母座为2×10排母， 在排母铜针处连接电极丝， 并使用紫外线固化胶封固。制成的一体化双级电极成品如图 1 所示， 尺寸为13 mm×7 mm×3 mm， 重约0.5 g。将电极通过手术植入大鼠头部， 并根据《大鼠脑图谱（第6版）》中VPL和VPM的脑区靶点坐标确定电极丝的位置和长度。

1.3 手术造模

大鼠电极植入手术全程在麻醉状态下进行， 且电极植入点位根据《大鼠脑图谱（第6版）》中各个核团的分布情况确定， 尽量选择靠近核团中心或落入空间较宽的区域。在确定坐标时， 以经过前囟和耳间线的冠状面为中线， 确定前后（Anterior-Posterior， AP）， 前为正， 后为负； 以经过矢状缝的矢状面为正中矢状面， 确定旁开（Medial-Lateral， ML）， 左为正， 右为负； 以经过前囟和后囟尖处颅骨最高点的水平面为零水平面， 确定深度（Dorsal-Ventral， DV）， 上为正， 下为负。本实验所选取的脑区坐标（AP， ML， DV）为VPL（-2.4， ±3.4， -6）， VPM（-2.8， ±2.6， -6）， 坐标单位均为mm。将电极植入点位为VPL的大鼠命名为VPL大鼠， 植入点位为VPM的大鼠命名为VPM大鼠。

大鼠经过一周术后恢复， 开始进行转向电刺激训练。将刺激背包固定于大鼠背部， 连接电极接口与背包中的刺激模块， 如图 2 所示。刺激背包安装了大鼠刺激电路系统， 集成了主控电路、 双极性恒流源运放电路、 模拟开关电路、 无线传输电路和能源管理电路。该系统可以将上位机的电刺激信号通过无线传输的方式输入大鼠脑区， 实现对大鼠行为的调控。

2 刺激电路系统设计

2.1 主控电路

根据大鼠神经调控电刺激的要求， 刺激模块需产生不同幅值、 频率和时间的波形， 因此选用了STM32F103RCT6作为主控芯片。STM32F103RCT6是意法半导体生产的一款32位ARM Cortex-M3内核微控制器芯片， 最高频率为72 MHz， 可以执行复杂算法和实时处理任务。

主控电路如图 3 所示， 为节省空间及简化结构， 使用8 MHz高频外部晶振， 通过芯片内部分频操作实现72 MHz的工作频率。BOOT0和BOOT1引脚通过10 kΩ电阻与地连接， 芯片从主程序储存器中启动， 储存器以普通模式工作。电源和地之间并联4个0.1 μF电容和2个10 μF电容， 滤除高频和低频噪声。将一个LED灯与STM32芯片电源连接， 通过LED灯亮灭的情况判断芯片是否在额定电压工作以及电路板是否成功上电。

2.2 双极性恒流源运放电路

双极性恒流源运放电路选用思瑞浦公司生产的TPA1286U-SO1R芯片和亚诺德公司生产的OP37GS芯片。TPA1286U-SO1R和OP37GS是面向工业与医疗的精密仪表放大器， 具有零漂移、 低噪声、 宽电压的优势。

双极性恒流源运放电路如图 4 所示， 根据运放电路“虚短”和“虚断”的电路规则， 通过设置IN+、 IN-引脚输入和电阻R4来控制芯片输出， 利用偏置电路达到输出电流不随外部负载阻抗变化而改变的目的， 此时， 电路输出I_out为

I_{\mathrm{o}\mathrm{u}\mathrm{t}}=\frac{(V_{\mathrm{I}\mathrm{N}+}-V_{\mathrm{I}\mathrm{N}-})}{R_{\mathrm{4}}},（1）

式中： V_{\mathrm{I}\mathrm{N}+}由上位机指令控制输出值； V_{\mathrm{I}\mathrm{N}-}为1.2 V； R_{\mathrm{4}}取值为20 kΩ。

双极性恒流源输出波形如图 5 所示， 波形同时具有正极和负极输出， 可减少刺激产生的电荷积累对大鼠的伤害。

2.3 模拟开关电路

为实现大鼠转向行为的多通道控制， 采用了4个独立通道的模拟开关DG411， 电路如图 6 所示。

使用±12 V电源为芯片供电， 将5 V电压接入模拟开关的控制逻辑引脚VL， 确保芯片正确识别逻辑电平， 保证通道开/断。将双极性恒流源运放电路输出I_OUT接入DG411的S1、 S2、 S3、 S4引脚， 通过IN1、 IN2、 IN3、 IN4引脚输入高/低电平来控制模拟开关的截止/导通， 最后通过D1、 D2、 D3、 D4输出波形信号， 实现大鼠转向行为的多通道控制。

2.4 无线传输电路

在BCI技术中， 传统有线系统因物理线缆束缚易引发组织位移损伤， 导致信号失真及长期稳定性下降， 从隐蔽性及现实情况考虑， 使用数据线传输信号存在诸多局限。LoRa模块具有低功耗、 远距离、 高精度的无线通信优势， 因此本系统使用了LoRa模块配合电路来实现信号的无线传输， 无线传输电路如图 7 所示。

2.5 能源管理电路

能源管理电路为整个系统提供稳定的电压和电流， 确保各模块正常运行。本系统使用3.7 V锂电池作为供电电源， 由于STM32主控电路需要3.3 V电压供电， 运放电路和模拟开关需要±12 V电压供电， 逻辑电平需要5 V电压供电， 因此， 能源管理电路包括升压和降压电路。

升压电路如图 8 所示， TPS65130RGER是一款双路输出直流转换芯片， 可输出±15 V电压， 通过设置相关电阻比例来控制升压输出， 满足本系统±12 V的电源需求。在本电路系统中， 输出电压V₊和V_-由电阻R6、 R7、 R8和R10的阻值决定， 计算公式为

R_{\mathrm{6}}=R_{\mathrm{7}}\times \left(\frac{V_{+}}{V_{\mathrm{R}\mathrm{E}\mathrm{F}}}-\mathrm{1}\right),（2）

R_{\mathrm{10}}=-R_{\mathrm{8}}\times \left(\frac{V_{-}}{V_{\mathrm{R}\mathrm{E}\mathrm{F}}}\right),（3）

式中： V_REF的值默认为1.213 V； R6、 R7、 R8和R10的阻值R_{\mathrm{6}}， R_{\mathrm{7}}， R_{\mathrm{8}}和R_{\mathrm{10}}分别为20， 2.2， 2.7和26.7 kΩ； 通过公式计算出V_{+}和V_{-}的值分别为+12 V和-12 V， 符合电路系统的供电需求。

使用LM358芯片搭建同相放大电路， 根据运放电路“虚短”和“虚断”的电路规则， 调整电阻比值实现+3.7 V升压至+5 V， 为控制逻辑引脚供电， 计算公式为

V_{\mathrm{I}\mathrm{N}-}=V_{\mathrm{I}\mathrm{N}+},（4）

V_{\mathrm{I}\mathrm{N}-}=\frac{R_{\mathrm{12}}}{R_{\mathrm{13}}+R_{\mathrm{12}}}{V}_{\mathrm{O}\mathrm{U}\mathrm{T}},（5）

式中： V_IN+为+3.7 V， V_OUT为+5 V， 计算得出R12和R13的阻值R_{\mathrm{12}}和R_{\mathrm{13}}分别为37 kΩ和13 kΩ。

降压电路选用TPS7333芯片， 该芯片由德州仪器生产， 采用PMOS器件作为通路元件， 内部集成了基准电压源、 误差放大器、 反馈电阻网络等电路模块。基准电压源产生一个稳定参考电压， 误差放大器将输出电压与参考电压进行比较， 根据比较结果控制PMOS管的导通程度， 使输出电压稳定在3.3 V， 电路如图 9 所示。

2.6 整体电路系统

大鼠刺激背包整体电路系统结构如图 10 所示。能源管理电路为整体系统供电； 主控电路与无线传输电路通过交换信号实现双向通信； 主控电路接受上位机发出的指令， 向双极性恒流源运放电路输出相应波形， 并转换为双极性恒流源电信号， 然后进入模拟开关分四通路输出， 从而实现对大鼠转向行为的多通道控制。

刺激电路系统实物如图 11 所示， 尺寸为4 cm×3.5 cm×2 cm， 质量为19.8 g， 体积和质量均较小， 有利于大鼠背负。刺激电路系统上电后， 经功能测试验证， 能够根据上位机发出的指令输出正确波形。

装有刺激电路系统的背包如图 12 所示， 该背包使用弹性的尼龙材质， 长20 cm， 宽10 cm、 厚4 cm， 背包和电路系统的整体质量为29.7 g。

3 实验分析

3.1 实验设计

实验前， 对电极植入点位进行阻抗测试并初步筛选： 将术后恢复一周的大鼠置于圆形旷场， 挑选在上位机发送指令后做出相应动作的VPL和VPM大鼠各5只。

本实验以大鼠转向角度为评判标准来分析电刺激参数对大鼠转向行为的调控效果。使用手持Go Pro摄像设备记录电刺激引起的大鼠转向行为， 确保画面清晰平稳。拍摄完成后， 使用电脑自编程序识别大鼠头部刺激电极中点到鼻尖的线段， 计算线段在刺激前和刺激后的偏转角度。如图 13 所示， 刺激前为红色线段， 刺激后为蓝色线段， 以大鼠躯干为中心进行叠加， 计算出刺激前、 后的转向角度。双极性波的正、 负相波形幅值相等， 有助于减少大鼠脑内的电荷积累。为排除干扰且防止大鼠受到过量刺激伤害， 在同一参数下连续刺激5次， 每次间隔1 min， 可有效避免波形的叠加效应。

3.2 电刺激参数设置

在电刺激实验中， 为避免较大电流损坏大鼠脑区， 刺激参数遵循由低到高的顺序。设定初始刺激电流为10 μA， 刺激频率为100 Hz， 为确保有效诱发转向反应且避免长时间刺激损害， 刺激时长为1 s， 并以10 μA的步长递增。将大鼠第一次稳定反应（连续刺激5次均有明显转向动作， 且转向角度大于20°）的参数定义为最小有效参数； 增大刺激电流， 当大鼠转向角度基本不变或大鼠被刺激后身体出现抽搐、 痉挛等不适症状时， 将上次刺激参数定义为最大有效参数。

3.3 刺激转向实验

本实验通过刺激VPL和VPM脑区， 观察大鼠转向行为中的区别。在刺激实验前， 为保证刺激结果有效（刺激参数与脑区阻抗的乘积需小于供电电压）， 对参与实验的大鼠进行脑区阻抗测试， VPL和VPM脑区阻抗如表 1 所示。

测试大鼠脑区阻抗后， 将其置于圆形旷场， 开始进行恒流刺激转向实验。结果表明VPL和VPM大鼠转向动作调控机制存在差异， 刺激VPL大鼠多表现为头部转动， 刺激VPM大鼠多表现为身体偏转， 转向行为如图 14 所示。

刺激VPL和VPM脑区诱发不同转向行为的可能原因是VPL接收电刺激后， 将这种感觉投射至大脑前庭皮层参与自身运动方向感知， 使得大鼠头部转动^［21］； VPM接收电刺激后， 将这种感觉投射至大脑桶状皮层， 从而激活胡须触觉-运动通路， 诱发身体转向行为^［22］。

3.4 实验结果分析

为了控制与年龄相关的生理和行为变量， 选择年龄一致、 体重在一定范围的大鼠进行实验， 大鼠信息如表 2 所示。

大鼠大脑在脑图谱上呈基本对称结构， 其中VPM和VPL脑区功能表现为交叉控制， 在刺激脑区产生左转或右转行为的对比实验中并无明显差异， 因此仅呈现右转数据， 刺激VPL与VPM脑区的转向结果如图 15 所示。从图中可以看出， VPL大鼠在最小有效参数刺激下， 头部的转动角度较大， 通常为50°左右， 而VPM大鼠在最小有效参数刺激下的转向角度较小， 仅是身体略微倾斜， 通常为30°左右， VPL大鼠的最小转向角度显著高于VPM大鼠， 平均差异为+18°； VPL大鼠在最大有效参数刺激下， 由于身体构造不允许头部转动较大角度， 通常为110°左右， 而VPM大鼠在最大有效参数刺激下身体会偏转较大角度， 通常为125°左右， VPM大鼠的最大转向角度显著高于VPL大鼠， 平均差异达+16°。

VPL和VPM大鼠各自的最小、 最大转动角度对比分别如图 16（a） 和图 16（b） 所示。从图中可以看出， VPL大鼠转动角度的范围为36°~132°， VPM大鼠转动角度的范围为22°~141°。因此， VPM大鼠转动角度的范围更大， 更适用于行为控制导航。

采用不同刺激参数进行转向行为比较实验， 可以避免大鼠间存在的个体差异及电极植入点位可能存在的误差对实验结果的影响。

电刺激实验中， 除幅值外， 频率也会影响实验结果^［23］。本实验选择表现较好的VPL和VPM大鼠各两只， 在最优刺激幅值下（一般选择中等电流强度的刺激幅值）， 测试频率变化对大鼠转向行为的作用效果。设定初始频率为50 Hz，， 通过以步长25 Hz的频率增长的方式测试不同脑区在频率变化时的转向角度， 实验结果如图 17 所示。

由图 17 可以看出， 在电流幅值不变的情况下， 大鼠转动角度随频率的提高而增大， 且在75~100 Hz之间转向角度增幅最大。该现象反映了不同刺激频率对大鼠神经调节的影响： 70~80 Hz电刺激通过γ振荡同步化和突触可塑性调节表现为适度增强状态^［24］， 而90~100 Hz则因突破神经代偿阈值， 引发谷氨酸能兴奋超载及行为紊乱， 表现为过度激活状态^［25］。

本实验中， 选择脑区阻抗在40~200 kΩ内的大鼠， 以确保输入恒流源电刺激有效。实验过程中发现， 刺激大鼠VPL脑区时， 大鼠表现为转头运动， 刺激VPM脑区时， 大鼠表现为身体偏转， 并且在刺激参数与行为输出的关系上， VPL和VPM大鼠转向角度随刺激强度变化的关系呈相反模式， 低电流刺激VPL的转向角度更大， 而高电流刺激VPM的转向角度更大。在电流幅值恒定的情况下， 转向运动表现为显著的频率增益效应， 即大鼠转向角度随电刺激频率的提高而增加^［26］。

4 结　论

本研究在刺激VPL和VPM脑区可控制大鼠转向行为理论的基础上， 利用恒流源不随外界阻抗变化的特性， 使用电流幅值阶梯增长的方式刺激两个脑区， 观察大鼠不同的转向行为。实验过程中发现， 刺激VPL大鼠， 转向行为多表现为头部转动， 刺激VPM大鼠， 转向行为多表现为身体偏转， 进一步分析大鼠的转向角度可知， 在最小有效刺激参数下， VPL大鼠的转向角度大于VPM大鼠， 而在最大有效刺激参数下， VPM大鼠转向角度大于VPL大鼠。同时， 在电流幅值不变的情况下， 大鼠转向角度随频率的提高而增大， 在75~100 Hz之间转向角度增幅最大。本研究的结果揭示了VPL和VPM脑区在控制大鼠转向运动中的区别， 有助于在复杂环境中选择合适的脑区进行导航控制， 同时有望服务于神经系统疾病的精准干预。由于VPL和VPM两个脑区间距很小， 电极植入手术难度较大， 未能在同一只大鼠上对比刺激两个不同脑区时的转向行为。未来可以通过精细手术流程， 研制相应电极， 在大鼠VPL、 VPM、 MFB脑区同时植入电极， 验证电刺激VPL和VPM脑区时大鼠转向行为的差异以及刺激这3个脑区时大鼠执行迷宫任务的表现及成功率， 从而为电刺激大鼠的行为控制导航提供更为准确的数据。

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