采用孟德尔随机化法研究线粒体功能障碍对口腔扁平苔藓发病机制的影响

Exploring the impact of mitochondrial dysfunction on the pathogenesis of oral lichen planus using Mendelian randomization

摘要

目的 采用孟德尔随机化（MR）法研究特定线粒体功能与口腔扁平苔藓（OLP）存在之间的因果关系，探讨线粒体功能障碍对OLP的影响，为深入了解OLP的发病机制和寻找潜在的治疗靶点提供参考。 方法 本研究的数据来源于开放全基因组关联研究（IEU）和芬兰基因组研究计划（FINNGEN）数据库。从IEU数据库中筛选出69种与线粒体功能相关的遗传变异位点，从FINNGEN数据库中获得了包含587例病例和411 594例对照的OLP数据。采用R语言4.3.2进行MR分析，采用逆方差加权 （IVW）、MR Egger 回归法（MR Egger）和加权中位数法，评估线粒体变异与OLP之间的因果关系。工具变量的选择设置了P<5e-5的统计学阈值，消除连锁不平衡的标准包括设置r²>0.001和去除1 000 kb范围内的单核苷酸多态性（SNP）；同时还进行了异质性检验和定向水平多效性检验。 结果 MR分析发现特定线粒体功能与OLP之间的关联存在统计学意义。比值比（OR）小于1时，提示对OLP具有保护作用。谷氧还蛋白-2（Grx2）（IVW，OR=0.768，P=0.036）和线粒体肽蛋氨酸亚砜还原酶（MPMSR）（IVW，OR=0.680，P=0.044）均小于1；相反，丙二酰辅酶A脱羧酶（MCD）（IVW，OR=1.591，P=0.022）、39S核糖体蛋白L34（MRPL34）（IVW，OR=1.826，P=0.034）和核糖体再循环因子（RRF）（IVW，OR=1.498，P=0.004 9）的OR值大于1，提示这些因素是OLP的危险因素。进一步的反向验证强调了MCD与OLP的相关性具有统计学意义（IVW，OR=1.134，P=0.045），表明OLP也是这种线粒体功能的危险因素。 结论 本研究基于MR发现特定线粒体功能与OLP之间的因果关联存在统计学意义，其中Grx2和MPMSR等与氧化还原稳态相关的线粒体蛋白显示出对OLP的保护作用，而MCD、MRPL34和RRF等则可能增加OLP的患病风险。此外，反向MR结果支持MCD功能变化与OLP存在因果关系，提示二者存在潜在的双向调控关系。这些结果提示线粒体氧化代谢与蛋白质合成等功能异常可能在OLP发病中发挥关键作用。

Abstract

Objective　This study aimed to investigate the potential causal relationship between specific mitochondrial functions and oral lichen planus (OLP) via Mendelian randomization (MR) analysis. To explore the effect of mitochondrial dysfunction on OLP, provi-ding new insights into its pathogenesis and identifying potential therapeutic targets. Methods　Genetic variants related to mitochondrial function were obtained from the integrative epidemiology unit open GWAS project （IEU） database, and OLP summary-level data (587 cases and 411 594 controls) were retrieved from the FINNGEN database. A total of 69 mitochondrial-related genetic variants were selected for analysis. MR analysis was performed using R software (version 4.3.2), applying the inverse variance weighted (IVW) method, MR Egger regression, and the weighted median approach to estimate the causal effects of mitochondrial variants on OLP. Instrumental variables were selected with a significance threshold of P<5e-5. To eliminate linkage disequilibrium, single-nucleotide polymorphisms (SNPs) within 1 000 kb and with r²>0.001 were excluded. Heterogeneity and horizontal pleiotropy were also assessed. Results　MR analysis identified significant associations between specific mitochondrial functions and OLP. Odds ratios (OR) less than 1 suggested a protective effect on OLP. Glutaredoxin-2 (Grx2) (IVW, OR: 0.768, P=0.036) and mitochondrial peptide methionine sulfo-xide reductase (MPMSR) (IVW, OR: 0.680, P=0.044) had ORs less than 1. Conversely, malonyl-CoA decarboxylase (MCD) (IVW, OR: 1.591, P=0.022), 39S ribosomal protein L34 (MRPL34) (IVW, OR: 1.826, P=0.034), and ribosome-recycling factor (RRF) (IVW, OR: 1.498, P=0.004 9) exhibited OR greater than 1, indicating that they were risk factors for OLP. Further reverse validation showed that MCD was significantly associated with OLP (IVW, OR: 1.134, P=0.045), suggesting that OLP was a risk factor for this mitochondrial function. Conclusion　This MR study identified a causal relationship between specific mitochondrial functions and OLP. Mitochondrial proteins involved in redox homeostasis, such as Grx2 and MPMSR, appear to have a protective effect, whereas dysregulation of mitochondrial metabolic and translational functions, including MCD, MRPL34, and RRF, may contribute to increased disease risk. The bidirectional association between MCD and OLP further highlights the complexity of mitochondrial involvement in OLP pathogenesis. These findings provide novel insights into potential causal pathways and therapeutic targets for OLP.

Graphical abstract

关键词

口腔扁平苔藓 / 孟德尔随机化分析 / 线粒体

Key words

oral lichen planus / Mendelian randomization analysis / mitochondria

口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是一种口腔黏膜的慢性炎症性疾病，临床表现包括斑块、网状糜烂、红斑和水疱等。该疾病在全球成人中的发病率为0.5%~4%，严重影响患者的生活质量^[1]。OLP主要分为3种类型：网状型、丘疹/肥厚型和萎缩型，常见的发病部位包括牙龈、舌和嘴唇^[2]。尽管OLP较为常见，但其确切病因尚不明确，通常与自身免疫反应和慢性炎症密切相关。免疫微环境和免疫反应的强度可能会影响疾病的持续时间^[3]。OLP与全身系统性疾病，如甲状腺疾病、癌症、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）、高脂血症等相关^[4]。微生物群可能也在OLP的发病机制中起到一定作用^[2]。此外，氧化应激和抗氧化防御的缺陷被认为是导致该疾病发展的重要因素^[5]。值得注意的是，世界卫生组织 （World Health Organization，WHO）将OLP列为口腔潜在恶性疾病（oral potential for malignant disease，OPMD），其恶性转化时间为2.6~5.5年，恶性转化率为0.44%~2.28%^[6]。

目前OLP尚无明确的治愈方法，治疗主要集中在缓解疼痛和灼烧感等症状，从而提高患者的生活质量。鉴于OLP的免疫介导特性，治疗策略主要侧重于抗炎、免疫调节和免疫抑制药物。然而，长期使用这些药物可能带来恶性转化风险，需谨慎考虑^[7-9]。

线粒体常被称为细胞的“动力工厂”，在能量产生、细胞代谢和细胞凋亡中起着关键作用。线粒体功能障碍已被认为与多种疾病有关，包括代谢性疾病、神经退行性疾病和癌症。 有研究^[10-11]探讨了线粒体功能障碍在炎症性和自身免疫性疾病中的作用，使其成为理解OLP等疾病的关键切入点。具体而言，线粒体功能对于先天性免疫反应以及类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病至关重要，主要通过直接影响细胞代谢以及调节免疫反应信号通路等实现^[12]。 线粒体功能障碍可能导致氧化应激和系统性炎症，从而引发胰岛素抵抗等病症。此外，线粒体对于胰腺β细胞的胰岛素分泌至关重要，在T2DM发病机制中也有重要作用^[13]。鉴于这些发现，研究线粒体功能在OLP中的作用可能为理解发病机制和潜在治疗靶点提供有价值的见解。

虽然一些研究^[3-4]支持遗传因素在OLP中的作用，但具体的遗传途径和机制仍然有待进一步探索。本研究采用孟德尔随机化法（Mendelian randomization，MR），探讨线粒体功能障碍与OLP之间的潜在因果关系，从而确定可能作为OLP保护或风险因素的具体线粒体功能，为该疾病的发病机制和未来研究提供参考。

1　 材料和方法

1.1　 研究方法

本研究采用MR方法，探讨线粒体功能与OLP之间的因果关系。MR使用遗传变异作为工具变量，来估算暴露因素线粒体对结局OLP的影响，从而最大限度地减少观察性研究中常见的混杂因素和偏倚。

1.2　 数据来源

本研究中线粒体功能相关数据来源于开放全基因组关联研究数据库（integrative epidemiology unit open GWAS project，IEU Open GWAS，简称IEU）。该数据库是一个开放获取平台，整合了多种遗传学关联研究数据，涵盖复杂疾病、表型和基因功能等研究领域， 为遗传流行病学和因果推断研究提供了重要支持。 本研究从IEU数据库中筛选与线粒体功能相关的遗传变异，这些变异均已被报道与线粒体功能密切相关^[14]，或被鉴定为功能性关键位点。

本研究中OLP数据来源于芬兰基因组研究计划（FINNGEN）数据库， 该数据库是一个基于芬兰人群的大规模遗传学研究项目，联合学术机构、医疗机构及生物技术企业共同构建。FINNGEN数据库整合了超过50万名参与者的基因组数据与广泛的临床表型信息，为疾病的遗传学机制研究提供了高质量的数据资源。

本研究通过整合IEU和FINNGEN数据库的数据资源，从遗传学视角探讨线粒体功能与OLP的潜在关联。

1.3　 选择标准

本研究以“mitochondria”作为关键词，在IEU数据库中检索功能明确或潜在影响线粒体相关基因表达及功能的变异位点。其基础数据来源于INTERVAL研究的遗传学分析，最终筛选出69种与线粒体功能显著相关的遗传变异用于分析。OLP数据以“oral lichen planus”为关键词，在FINNGEN数据库中检索并提取相关病例数据，共纳入587例OLP病例和411 594名对照个体的数据用于分析。选择线粒体作为暴露因素，是基于线粒体已明确的生物学作用及其在细胞代谢和氧化应激中的相关性。选择OLP为结局变量，目的是探讨线粒体功能障碍的潜在因果效应。这些数据为探讨线粒体功能与OLP的潜在关联提供了重要依据。

1.4　 统计分析

本研究应用R语言4.3.2进行MR分析，主要使用“Two Sample MR”“Mendelian Randomization”“MRPRESSO”等R包，评估线粒体变异与OLP之间的因果关系。有统计学意义的与暴露因素相关的工具变量的筛选阈值设定为P<5e-5，且工具变量的F值大于10，以确保工具变量的有效性。去除连锁不平衡的标准包括设置r²>0.001，并去除在1 000 kb范围内的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms，SNP）。为了确保结果的稳健性，采用了多种MR，包括逆方差加权（inverse variance weighted，IVW）、MR Egger回归法（MR Egger）、加权中位数法（weighted median）、加权模态法（weighted mode）、简单中位数法（simple mode），这些方法有助于解决多效性问题，从而提供对因果关系的全面理解。此外，还进行了异质性检验和水平多效性检验。所有统计检验的检验水准设定为P<0.05。对关联有统计学意义的线粒体因子进行了反向验证，以评估OLP与线粒体功能之间的双向关系。

2　 结果

2.1　 工具变量筛选结果

MR分析显示：5种线粒体因子与OLP的关联性有统计学意义，分别为线粒体肽蛋氨酸亚砜还原酶（mitochondrial peptide methionine sulfoxide reductase，MPMSR）（prot-a-1953）、丙二酰辅酶A脱羧酶（malonyl-CoA decarboxylase，MCD）（prot-a-1907）、谷氧还蛋白-2（glutaredoxin-2，Grx2）（prot-a-1220）、39S核糖体蛋白L34（39S ribosomal protein L34，MRPL34）（prot-a-1943）和核糖体再循环因子（ribosome-recycling factor，RRF）（prot-a-1945）。如图1和表1所示，这些发现表明OLP与线粒体功能存在潜在的因果关系。根据这些结果，线粒体因子可以分为2类：保护性因子和风险因子（图2）。

2.2　 保护因素

本研究发现了2种线粒体变异可能作为OLP的潜在保护性因子。Grx2和MPMSR与OLP关联的优势比（odds ratios，OR）小于1，提示对OLP具有保护作用，OLP风险降低。具体结果见图3：Grx2（prot-a-1220，IVW， OR=0.768，95%CI为0.600~0.983，P=0.036），MPMSR（prot-a-1953，IVW，OR=0.680，95%CI为0.468~0.990，P=0.044）。

2.3　 风险因素

本研究共发现了3种可能增加OLP发病风险的线粒体因子，分别是MCD（prot-a-1907，IVW，OR=1.591，95%CI为1.070~2.366，P=0.022），MRPL34（prot-a-1943，IVW，OR=1.826，95%CI为1.046~3.189，P=0.034），RRF（prot-a-1945，IVW，OR=1.498，95%CI为1.131~1.986，P= 0.004 9）。这些线粒体的OR值均大于1，表明其功能失调时会增加OLP的风险（图3）。

2.4　 敏感性分析

2.4.1　 异质性检验

异质性检验的结果如表2所示：5种因子Grx2（IVW，Q=12.4，P=0.333）、MPMSR （IVW，Q=6.52，P=0.589）、MCD（IVW，Q=10.9，P=0.205）、MRPL34（IVW，Q=3.358，P= 0.340）、RRF（IVW，Q=7.55，P=0.672）检验结果的P值均大于0.05，表明该分析结果中不存在异质性。

2.4.2　 水平多效性检验

水平多效性检验结果如表2所示：5种因子Grx2（Egger 截距=-0.091，P=0.159）、MPMSR（Egger 截距=0.01，P=0.926）、MCD（Egger 截距=-0.031，P=0.723）、MRPL34（Egger 截距=0.648，P=0.211）、RRF（Egger 截距=0.045，P=0.412）的MR Egger回归的截距接近于0，P>0.05，说明未发现有统计学意义的水平多效性。

2.4.3　 因果关系

森林图用于显示每个SNP及其置信区间的因果效应估计，主要是通过总效应来展示。本研究发现的5种关键线粒体因子与OLP因果关系的森林图见图4。“prot-a-1220”中的12个SNP与OLP相关，而“prot-a-1953”中有9个SNP显示与OLP相关。如图4A和B所示：IVW红色水平实线完全位于0的左侧，说明两者均能降低OLP的风险。 此外，“prot-a-1907”显示了9个与OLP相关的SNP，“prot-a-1943”显示了4个SNP，而“prot-a-1945”则有11个相关的SNP。如图4C、D、E所示，IVW红色水平实线完全位于0的右侧，说明三者均为OLP的潜在风险因素。

在图5中，每个点代表一个SNP，SNP的效应量与暴露因子之间存在线性关系，估计的因果效应用斜率表示，结果表明5种线粒体与OLP之间存在因果关系。

通过留一法分析，将单个因子排除后得到的效应估计值与完整数据集的效应估计值进行比较。图6A、B中的误差线在0的左侧，图6C、D、E中的所有误差线都在0的右侧，说明结果的可靠性。漏斗图左右两侧的点大致对称，表明没有明显的异质性（图7）。

2.5　 反向验证

为了进一步验证结果的稳健性，本研究对与OLP关联有统计学意义的5种线粒体因子进行反向验证。

分析结果显示：OLP本身可能作为MCD失调的风险因素（图8），强调了疾病与线粒体功能之间的相互作用。

MCD与OLP相关的SNP共有3个，OR值均大于1（IVW，OR=1.134，95%CI为1.003~1.282，P=0.045）；异质性检验（IVW，Q=0.068，P=0.967）显示P值大于0.05，表明没有异质性；水平多效性检验 （Egger 截距=-0.006，P=0.957）显示Egger 截距接近0，且P值大于0.05，表明未发现有统计学意义的水平多效性。

3　 讨论

本次孟德尔随机化研究的结果进一步揭示了5种特定线粒体功能障碍与OLP发病风险之间的因果关系，这些发现不仅说明线粒体功能障碍可能在OLP发病机制中扮演关键角色， 还明确了其中一些线粒体功能作为保护性或风险因素的复杂作用。

线粒体功能障碍与OLP发病机制密切相关。口腔环境因其暴露于多种内外部应激原，特别容易受到氧化应激的影响，这种应激环境会导致基底角质形成细胞凋亡，并调节CD8⁺淋巴细胞的活性，最终促进OLP的发生和发展^[5]。

炎症细胞产生的活性氧 （reactive oxygen species，ROS）与外源性ROS的累积相结合，形成了易于恶性转化的微环境^[11]。这进一步凸显了线粒体功能在维持细胞稳态和防止疾病进展中的重要性。

本研究发现Grx2被识别为OLP的重要保护因子。Grx2是一种依赖于谷胱甘肽的氧化还原酶，能够促进靶蛋白的谷胱甘肽化和去谷胱甘肽化，在调节氧化损伤中发挥关键作用^[15]。Grx2广泛分布于多种组织中，在氧化应激条件下，对细胞存活和防止凋亡至关重要。它作为一种氧化还原传感器，能够在细胞面对氧化应激时，保护其免受损伤和炎症的侵袭^[16]。 有研究^[17-18]表明：在脂多糖刺激的血管内皮细胞中，Grx2下调会增加氧化应激和炎症反应，而通过激活核因子E2相关因子2/血红素氧合酶1（nuclear factor erythroid 2-related factor 2/Heme oxygenase-1，Nrf2/HO-1）信号通路增强Grx2的表达，可以减轻这些不良影响，这些功能使Grx2在预防OLP病理进程中的重要性得到了进一步的支持。同时， MPMSR也是重要的保护因子。MPMSR包括蛋氨酸亚砜还原酶A型（methionine sulfoxide reductase A，MSRA）和蛋氨酸亚砜还原酶B型（methionine sulfoxide reductase B，MSRB）蛋白，在将蛋氨酸亚砜还原为蛋氨酸中起着关键作用，从而参与抗氧化防御机制^[19]。MSRA在组织中的特异性表达反映了其在修复氧化损伤，并通过调节某些蛋氨酸残基的氧化状态来调节蛋白质功能的双重作用^[20]。MSRA在多种细胞系中对抗氧化应激的作用已被充分证实，进一步支持了它作为OLP潜在保护因子的合理性。

在风险因子方面，RRF在细胞代谢中起到了关键作用。通过解离翻译终止后的复合物并循环利用核糖体进行新一轮翻译，确保翻译后的复合物解离，并循环利用核糖体来维持高效的蛋白质合成^[21]。在细胞代谢中，RRF在维持高效蛋白质合成中具有重要作用，这对于细胞健康和功能至关重要^[22]。相反，RRF活性失调可能导致OLP中组织的代谢失衡，从而将线粒体功能障碍与该疾病的病理联系起来。丙二酰辅酶A是脂肪生成组织中的代谢中间体，参与脂肪酸合成和延伸，MCD催化丙二酰辅酶A转化为乙酰辅酶A和二氧化碳，从而为在线粒体和过氧化物酶体中处理丙二酰辅酶A提供了途径^[23]。然而MCD介导的脂肪酸氧化诱导的脂滴积累抑制，会破坏内质网和线粒体稳态， 增加ROS水平并诱导铁死亡，使其成为药物开发的理想靶点^[24]。MCD在脂肪酸合成和氧化中发挥关键作用，尤其在高氧化组织中执行重要的代谢调节功能^[25-26]。许多代谢疾病被认为是由来自饮食和/或从脂肪储存中释放的脂肪酸异常流动所驱动的，因此脂肪代谢失调涉及多种疾病。

组织中脂肪酸转运蛋白和细胞质脂肪酸结合蛋白的独特组合无处不在，促进了脂肪酸的细胞摄取和细胞内运输^[27]。脂肪酸代谢失调可以显著影响炎症反应和免疫细胞功能，这在OLP中得到了体现。OLP作为一种慢性炎症性疾病，常见的治疗重点是通过免疫抑制治疗控制炎症^[28-29]。OLP的病理过程涉及到肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎症细胞因子的分泌，这些细胞因子与角质形成细胞的凋亡和炎症的促进密切相关^[30]。MCD活性的异常可能导致细胞代谢状态的变化，间接影响OLP的发生和进展。线粒体核糖体蛋白（mitochondrial ribosomal proteins，MRP），包括MRPL34，是由核基因编码，在细胞质中合成后被转运到线粒体。在线粒体内，它们组装成线粒体核糖体，负责将线粒体mRNA翻译成功能性蛋白质。这些蛋白质对于氧化磷酸化、呼吸作用和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成至关重要^[31]。MRP表达异常或功能障碍会破坏线粒体蛋白质的合成，导致核糖体组装错误和线粒体翻译功能受损^[32]。这种功能障碍可能导致线粒体呼吸作用和ATP生成减少，进而引发氧化应激增加， ROS水平升高，可引起细胞损伤^[33-34]。由此可见，MRPL34功能障碍可能通过建立增强氧化应激和炎症的环境，促进OLP的发病。

本研究验证了线粒体功能障碍在OLP发病机制中的作用，通过识别特定线粒体功能的保护或风险作用，证实线粒体健康在OLP预防和管理中的重要性。未来的研究应重点阐明这些线粒体功能影响OLP的详细机制，并探索可能的治疗靶点，以减轻该疾病对患者的影响。

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基金资助

中央引导地方科技发展资金(246Z7762G)

河北省中医药管理局科学研究课题计划(2026349)

河北省医学科学研究课题计划(20260512)