辛伐他汀前药在牙周炎治疗中的研究进展

Research progress on simvastatin prodrugs for periodontitis treatment

摘要

牙周炎是由菌斑微生物感染引起的慢性炎症性疾病，牙周基础治疗可清除牙周袋内的菌斑及牙石，抗菌药物可作为辅助治疗手段，清除牙周袋深部的微生物。辛伐他汀是常用的降血脂药物，具有抗炎、抗菌、促进骨形成的作用，为牙周炎治疗提供新的可能。辛伐他汀水溶性低、代谢快、骨亲和力差，难以在牙周组织内达到有效浓度。采用前药递送策略以改善其理化与药代动力学性质成为有效的解决方案，基于此策略开发的辛伐他汀前药能够显著提高其牙周炎治疗效能。本文综述了近年来国内外辛伐他汀前药局部给药系统相关文献，分析了辛伐他汀生物利用度低的原因，阐述了辛伐他汀治疗牙周炎的可能机制，特别聚焦于前药设计在增强牙周组织靶向性、改善药物释放行为方面的新策略，旨在为辛伐他汀给药系统的构建和应用提供参考。

Abstract

Periodontitis is a chronic inflammatory disease caused by plaque microbial infection. Initial therapy can remove dental plaque and calculus in periodontal pocket, and antibiotics can be used as adjuvant therapy to remove deep microorganisms. Simvastatin is a commonly used hypolipidemic drug with the effects of anti-inflammation, antibacterial, and bone formation promotion, providing a new possibility for periodontitis treatment. However, simvastatin has low water solubility, fast metabolism, and poor bone affinity, making it difficult to achieve effective concentration in periodontal tissue. Prodrug delivery has emerged as an effective strategy to improve its physicochemical and pharmacokinetic properties. Simvastatin-based prodrugs have demonstrated remarkably enhanced therapeutic efficacy against periodontitis. This study reviews the literature related to simvastatin prodrug local drug delivery system at home and abroad. We analyzed the reasons for the low bioavailability of simvastatin and expound its possible mechanism in periodontitis treatment, focusing on innovative strategies in prodrug design to enhance periodontal tissue targeting and improve drug release behavior. This work aimed to provide a reference for the construction and application of simvastatin prodrug delivery systems.

关键词

辛伐他汀 / 牙周炎 / 前药 / 生物利用度 / 骨生成 / 炎症 / 药物递送系统

Key words

simvastatin / periodontitis / prodrug / biological availability / osteogenesis / inflammation / drug delivery systems

牙周炎作为常见的口腔疾病之一，是由病原微生物引起的牙周组织慢性感染性疾病，随着炎症持续进展，包括牙龈、牙周膜、牙骨质和牙槽骨在内的牙周支持组织进行性破坏，最终导致牙齿脱落。牙周炎与龈下菌斑中的革兰阴性厌氧菌密切相关，特别是牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌、齿垢密螺旋体^[1]。当病原体定植于牙周组织，原有的宿主免疫反应和微生物的动态平衡被打破，机体免疫失衡，导致牙周组织破坏和全身炎症^[2]。牙周炎不仅会导致牙周组织损伤，还会增加患者动脉粥样硬化、不良妊娠结局、类风湿关节炎、呼吸系统疾病和癌症的风险，进而影响全身健康^[3]。牙周炎治疗的关键是消除病原微生物，控制疾病进展，恢复牙周组织的形态和功能。慢性牙周炎的标准治疗方法是龈下刮治和根面平整术（scaling and root planning，SRP），即机械性去除龈下牙结石、菌斑及感染牙骨质^[4]。单纯的机械治疗不能完全去除根分叉和根面沟等区域内的牙石和细菌，通常需要抗生素类药物的配合使用，发挥其抗菌、消炎以及调节免疫的功能^[5]；但长时间使用抗生素类药物易产生药物不良反应及诱导耐药菌产生等问题。牙周炎患者经常规治疗后，最常见的结果是牙槽骨稳定并停止吸收，无法完全恢复牙周组织的结构和功能。目前尚缺乏能够实现牙周再生的治疗手段，重建牙周组织仍然是牙周炎治疗的难题。

他汀类药物是常用的降血脂药物，可抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG Co-A）还原酶，减少肝脏胆固醇生物合成，从而治疗高胆固醇血症和冠心病^[6]。他汀类药物不仅能够降低血清胆固醇，还具有抗菌、抗炎、免疫调节和促进骨形成等特性，这些特性有利于建立牙周稳态^[7]。有研究^[8]表明：他汀类药物可以通过诱导骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）-2的表达发挥成骨作用，有助于牙周骨组织再生。他汀类药物对机体免疫系统产生影响，能够作为抗炎剂调节多种炎症细胞因子的表达，可用于多种炎症性疾病的治疗，如关节炎、哮喘和精神分裂症^[9-12]。服用他汀类药物的牙周炎患者牙周损伤程度明显减轻，辛伐他汀（simvastatin，SIM）作为龈下刮治和根面平整术的辅助手段，为牙周炎的治疗提供新的可能^[13]；但是SIM存在生物利用度较差和半衰期短的问题，口服用药在牙周组织内难以达到有效浓度，局部用药是目前较理想的给药方式，SIM在药物递送途径方面仍需更多探索。

前药是指具有合适修饰的官能基的活性药物被载体修饰后得到的体外无活性药物，即活性药物和载体通过一个可切割的键连接。前药策略已经被多位学者证明可以有效改善药物的理化性质、药代动力学和药物效应动力学特征^[14]。近年来有学者设计SIM前药，使其在牙周组织选择性释放，恢复牙周炎导致的牙槽骨丧失，从而克服SIM在治疗牙周炎中低生物利用度和低水溶性的困难。与传统的SIM给药形式相比，SIM前药通过有机化学方法合成，药物与载体通过共价键连接，该方法产生了具有确定结构和分子质量的前药，但是目前缺乏对前药的总结和探讨。本文综述了近年来国内外SIM前药局部给药系统相关文献，分析了SIM生物利用度低的原因，阐述了SIM治疗牙周炎的可能机制，旨在为SIM给药系统的构建和应用提供参考。

1　 前药在口腔医学领域的应用

前药设计的原理主要是通过化学键把活性药物与载体连接。前药作为活性药物的隐藏形式，进入体内后，可以通过各种酶促或化学过程释放出生物活性药物，从而改善母体药物的理化性质、药代动力学和药物效应动力学特性^[15]。前药常利用靶点部位的生理或病理刺激实现定位释放，使得生物转化在体内特定位置的特定指定酶进行。目前，前药的相关研究主要集中在以下领域：抗感染、肿瘤化疗、抗高血压和抗炎^[16]。

在口腔医学领域，前药的研究集中于口腔颌面部肿瘤和牙周病的治疗。发生于口腔颌面部的肿瘤大多为口腔鳞状细胞癌，当前其治疗方式以手术治疗、化学治疗和放射治疗为主。化疗药物可以作用于全身范围内的癌细胞，缺乏肿瘤特异性，在肿瘤组织内难以到达有效浓度，在健康组织中产生不必要的累积^[17]，因此具有肿瘤靶向和控释特性的聚合物前药在增强癌症治疗中需求量很大。有学者^[18]制备出阿霉素的聚乙二醇前药，此药物表现出肿瘤靶向特性，几乎完全抑制了小鼠舌鳞状细胞癌的生长。使用前药策略，能够实现化疗药物在肿瘤部位的特异性，为口腔鳞状细胞癌的治疗提供了新途径。牙周病的前药治疗所涉及的重点药物为SIM，将其与不同的聚合物或大分子配体偶联，从而改善SIM的应用限制。

2　 SIM治疗牙周炎的作用机制

2.1　 骨生成

在牙周炎发生发展过程中，常存在不同程度的骨丧失，破骨细胞和成骨细胞分化失衡是造成这一现象的主要原因。破骨细胞是主要的骨吸收细胞，核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）、核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）、骨保护素（osteoclastogenesis inhibitory factor，OPG）共同参与调节破骨细胞的分化和功能。牙周病致病菌诱导牙周组织局部炎症反应产生的细胞因子激活RANK/RANKL/OPG通路影响牙周骨组织代谢^[19]。多种细胞因子影响成骨细胞增殖和分化以及骨形成，包括BMP、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等^[20]。

他汀类药物能够调节破骨细胞的分化，通过增加OPG mRNA表达，降低RANKL mRNA表达并阻断RANKL诱导的破骨细胞分化，抑制破骨细胞发挥功能，从而减少骨组织的吸收^[21]。SIM促进骨形成作用与其增加BMP-2表达的作用密切相关。BMP-2主要通过激活Smads蛋白及相关下游激酶来激活骨钙素（osteocalcin，OC）、OPG等一些重要的成骨转录因子，进而促进成骨^[22]。有研究^[23]表明：BMP-2联合仿生磷酸钙处理的牙周组织缺损模型能够产生牙骨质样沉积，有利于恢复稳定的牙周附着实现牙槽骨再生。SIM促进骨再生的另一个机制是促进新生血管的形成。SIM能够通过磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）途径增加成骨细胞中VEGF mRNA和蛋白的表达，诱导内皮细胞增殖、迁移和分化，形成原始血管网络，进而促进新骨形成^[24]。

2.2　 抑制炎症

造成牙周病的炎症介质包括白细胞介素（interleukin，IL）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等，它们影响免疫细胞的活性，从而进一步影响炎症反应的程度^[25]。TNF-α是一种多效细胞因子，能够诱导黏附分子上调，促进嗜中性粒细胞滚动和黏附到血管壁，从而影响细胞迁移。TNF-α也能够促进基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的分泌和抑制RANKL的分泌与细胞外基质降解和骨吸收相关^[26]。IL-1β和IL-6是牙周组织先天免疫反应的重要组成成分,通过增加牙周炎症组织中的MMP、胶原溶解酶等的分泌，直接降解胶原蛋白或激活纤溶蛋白酶级联破坏结缔组织^[27-28]。

研究^[29]证明他汀类药物竞争性抑制HMG-CoA还原酶的同时，可导致下游胆固醇合成途径中间代谢产物的合成减少，抑制了许多生物功能关键蛋白的翻译后修饰，降低了细胞信号分子的活性，从而展现出抗炎特性。SIM还能够抑制单核细胞表达TNF和IL-1β，发挥抗炎作用^[30]。使用SIM辅助治疗慢性牙周炎患者，结果发现SIM给药组牙周炎患者龈沟液中促炎细胞因子IL-6、IL-8显著降低，抗炎细胞因子IL-10增加^[31]，从而证明了SIM能够在牙周炎的炎症过程中发挥作用。

2.3　 抑菌剂

致病微生物是牙周炎发生的必要条件。牙周炎的致病菌群复杂，主要由革兰阴性厌氧菌组成。牙龈卟啉单胞菌是牙周炎的主要病原体，其毒力因子脂多糖和牙龈蛋白酶直接破坏牙周组织，在牙周炎发生发展过程中发挥重要作用。牙龈卟啉单胞菌的检出率与牙周袋深度和探诊出血等指标的关系密切^[32]。

SIM对一系列革兰阳性和革兰阴性细菌具有广泛的抗菌活性，其选择性抑制细菌蛋白的表达，抑制细菌中的多种生物合成途径和细胞过程进而减少生物膜形成^[33]。SIM可以通过抑制膜稳定性所必需的类异戊二烯生物合成途径中的中间体来直接杀死细菌，并破坏细菌的磷壁酸结构，减少生物膜的形成^[34]。有研究^[35]将他汀类药物应用于口腔微生物生物膜模型上，结果显示SIM对牙龈卟啉单胞菌展现出高度的抗菌活性，有利于牙周微生物群重新恢复平衡。还有研究^[36]发现SIM与阿莫西林和甲硝唑在控制口腔细菌生物膜方面具有协同作用，联合使用能够降低抗生素的使用剂量并减少不良作用，进一步证明其作为牙周炎抗菌剂的应用前景。

3　 SIM治疗牙周炎的疗效观察

SIM治疗牙周炎的疗效观察可分为体外细胞实验研究、体内动物实验研究和临床试验。

在体外研究^[37]中，体外培养人牙周膜细胞和牙槽骨成骨细胞，将培养基内加入不同浓度的SIM，随后测定骨分化标志物的含量，结果显示：SIM组与对照组相比，牙周膜细胞和牙槽骨成骨细胞的碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性显著增加，且特异性骨分化标志物OC的基因表达水平显著提高。Sabandal等^[38]的研究表明：用SIM处理成牙本质细胞样细胞能够导致细胞的ALP转化率提高，矿化能力也显著增加，表明SIM对成牙本质细胞样细胞的矿化有积极影响。人成骨细胞hFOB1.19经TiO₂颗粒诱导产生氧化应激，促炎细胞因子显著上调；经SIM处理后，活性氧（reactive oxygen species，ROS）及促炎细胞因子TNF-α和IL-1β水平降低，RANKL/OPG比值降低，使平衡向成骨细胞生成倾斜，促进抗炎环境形成^[39]。

在体内研究中，Dalcico等^[40]在大鼠上颌左第二磨牙的颈部周围放置灭菌的尼龙线结扎，建立实验性牙周炎动物模型，以每天3、10、30 mg/kg的剂量经口给予大鼠在生理盐水中稀释的SIM片剂，组织病理学结果表明：SIM处理的大鼠牙周组织显示出牙槽突和牙骨质的保存以及胶原纤维结构的维持能力；采用酶联免疫吸附分析法检测牙龈组织中IL-1β、TNF-α和IL-10的表达，结果表明：SIM在蛋白质水平上显著抑制炎症细胞因子的表达，促进抗炎细胞因子的表达。此外，SIM处理组显示出RANKL和RANK表达降低，同时OPG表达升高，对骨组织代谢发挥作用，从而减少牙周炎骨损伤。Santos等^[41]将SIM注射于结扎诱导的实验性牙周炎大鼠牙周袋内，通过组织学及生化分析发现：局部应用SIM能够减少实验性牙周炎大鼠的炎症过程并促进骨形成。

在临床随机双盲试验中，牙周炎患者通常在接受牙周基础治疗后局部使用SIM作为辅助治疗，以巩固治疗效果。Pradeep等^[42]将SIM注射到慢性牙周炎患者的牙周袋中，6个月后，改良龈沟出血指数（modified sulcus bleeding index，mSBI）、探诊深度（probing depth，PD）和临床附着水平（clinical attachment level，CAL）均明显改善。Ranjan等^[43]将SIM局部置于牙周翻瓣术患者骨缺损部位，发现试验组的骨组织增量百分比显著高于对照组，显示出其骨再生的特性。Hasan等^[44]比较了标准治疗及标准治疗辅助应用SIM凝胶和漱口水的临床疗效，发现SIM凝胶和漱口水辅助治疗后牙周参数及炎症生物标志物前列腺素E₂、TNF-α和一氧化氮水平显著降低。上述研究表明，SIM的局部应用均可显著改善牙周状况。

4　 SIM在牙周炎治疗中的局限性

在结构上，他汀类药物由三部分构成，包括HMG-CoA的类似物，将他汀类药物分子结合到HMG-CoA还原酶的复杂环结构，以及决定结构溶解度的侧链环结构。他汀类药物根据溶解度的不同可分为亲水性和亲脂性，SIM水溶性较差，是相对亲脂性化合物^[45]。SIM的化学结构影响其吸收、分布、代谢和排泄，其生物利用度较差可归因于其在胃肠道中的低水溶性和首过效应。肝脏是他汀类药物抑制内源性胆固醇合成的明确靶器官。他汀类药物的生物利用度和药代动力学研究表明：药物通过肝细胞膜的被动扩散，在肝脏中选择性蓄积，在人体肝脏以外组织的分布有限^[46]。SIM结构上存在内酯环，经口服后发生羟基化反应，产生相应的β-羟基酸形式是HMG-CoA还原酶的有效抑制剂^[47]。

当他汀类药物以降脂剂量给药时，经首过效应，只有不到5%的口服剂量进入体循环，成骨细胞和破骨细胞暴露于极低浓度的他汀类药物，对人体骨骼没有足够的合成代谢作用^[48]；然而全身应用高剂量SIM，会增加肝衰竭、肾脏疾病、横纹肌溶解、肌痛和其他不良作用的风险^[49]。有研究^[42]发现：局部应用SIM能够避免不良反应的产生，同时牙槽骨缺损的治疗效果显著高于全身应用组。SIM的血浆消除半衰期约为1~3 h，进一步影响其给药时间和剂量。为获得理想的临床牙周治疗效果，药物需要在特定缺损处持续产生集中效应，因此SIM采取局部用药是目前较理想的给药方式。

为了选出SIM治疗骨缺损的最佳给药方式，已有多项SIM负载药物递送系统的探索，如SIM生物材料支架和SIM缓释微球，但各系统都存在局限性^[50]。SIM通过中间物质或多种生物材料连接支架，SIM和支架存在一定程度相互影响，众多因素会影响材料的性质，且支架降解过程对于牙周组织也会产生损伤。高分子材料可与SIM混合，进一步制成微球支架，但微球支架存在突释问题，大量药物在前期迅速释放，后期释放缓慢，大大削弱了药物促进成骨的能力。微球制造技术中使用的光引发剂、交联剂和表面活性剂等物质会降低材料的生物相容性，从而可能降低含SIM微球的治疗效果。由此可见，前药策略在牙周炎治疗中展现了其独特的优势和广阔的应用前景。

5　 SIM的前药递送策略

5.1　 SIM-聚乙二醇（methoxy polyethylene glycol，mPEG）自组装纳米前药

两亲性二嵌段共聚物胶束是疏水性药物的有效载体形式，mPEG是一种无毒、高生物相容性和水溶性的聚合物，广泛用于生物技术、生物材料和制药行业^[51]。将小分子药物装载到纳米递送系统中能够增强纳米药物在进入特定组织中的能力和在特定部位生物积累能力，可以最大限度地减少不良作用和毒性，对于牙周炎治疗药物的开发非常有前景^[52]。

有学者^[53]通过酯键将3个SIM分子偶联到甲氧基聚乙二醇的末端，形成树枝状两亲性SIM前药。3个SIM经酯键连接，其中2个为具有完整内酯环的无活性形式，另1个为辛伐他汀酸形式。将药物全身应用于小鼠骨折模型，光学成像表明胶束会被动地靶向与血肿和炎症相关的骨折部位。SIM/SIM-mPEG胶束通过炎症部位增加的血管通透性和炎症细胞摄取作用优先分布到炎症部位，酯酶水解酯键将打开内酯环以释放活性药物。由于SIM和SIM三聚体之间的结构相似性，SIM三聚体作为疏水片段，游离SIM可以掺入疏水核中以形成SIM/SIM-mPEG胶束，进一步提高了前药的装载能力。

Bradley等^[54]将SIM/SIM-mPEG胶束局部注射于实验性牙周炎小鼠牙龈组织，通过微计算机断层扫描技术观察到：与对照组相比，SIM/SIM-mPEG处理后的动物牙槽骨高度显著提高，釉牙骨质界与牙槽嵴顶的距离显著低于未处理组；组织学观察显示，牙周组织的炎症浸润也以剂量依赖性方式减少。

5.2　 SIM-无机焦磷酸盐（pyrophosphate，PPI）前药

PPI是自然界中普遍存在的是一种水溶性的钙结合分子，在各种生物能过程中起着核心作用，同时也是主要代谢途径中的常见反应物，包括脂肪代谢、蛋白质合成等，并通过磷酸酶降解为磷酸盐，具有较高的安全性^[55]。PPI对釉质、牙本质具有高亲和性，目前已广泛应用于牙科和口腔护理产品^[56-57]。同时，PPI是重要的矿化调节剂，在牙骨质形成中发挥重要作用。PPI调节剂具有保护、修复或再生无细胞牙骨质以及恢复牙周功能的治疗潜力^[58]。

SIM三聚体分子偶联到PPI形成SIM-PPI前药^[59]。SIM-PPI水溶性提升至SIM的200倍以上，同时与羟磷灰石的结合能力相较SIM也有明显提高。通过细胞实验可以观察到，SIM-PPI可以有效抑制炎症细胞分泌，并显著增加ALP活性，加速钙沉积和矿化结节的形成。在实验性牙周炎大鼠模型体内实验中，药物局部注射至大鼠牙龈组织内，影像学及组织学检查显示：SIM-PPI组显著降低了釉牙骨质至牙槽嵴顶的距离，对于牙周骨组织的保护作用。总而言之，这种前药设计不仅增强了SIM的溶解度，还表现出对羟磷灰石的亲和力，并保留了SIM的骨合成代谢和抗炎特性。

5.3　 ProGel-SIM前药

N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺[N-(2-Hydroxypropyl) methacrylamide，HPMA]共聚物被认为是一种中性、水溶性、生物相容性较好的合成聚合物载体，已经被证实具有低免疫原性，对补体系统没有显著影响，广泛用于聚合物前药设计^[60]。热响应ProGel系统的水溶液在较低温度（4 ℃）以下通常为自由流动的液体，当暴露于体温时会转变为水凝胶，为持续的局部精确给药提供了一种有效的策略^[61]。

Xu等^[62]将HPMA共聚物通过酯键与SIM偶联，开发出热反应聚合物SIM前药ProGel-SIM，此前药具有良好的药代动力学、生物分布和毒性特征。将ProGel-SIM溶液注射至实验性牙周炎大鼠模型牙周袋后立即形成水凝胶，并逐渐溶解渗透至牙周组织，白细胞酯酶激活前药并释放出SIM，使其在牙周组织内持续性发挥作用。ProGel-SIM具有相对分子质量远低于HPMA共聚物的肾小球滤过阈值，此特性可以确保如果ProGel-SIM前药被局部吸收并进入循环，肾脏可以将其迅速清除^[60]。

6　 总结与展望

牙周炎是一种慢性炎症性疾病，主要由口腔病原微生物引起，最终导致牙齿支持组织逐渐破坏。传统治疗方法多以机械清除菌斑为主，然而在牙周组织尤其是牙槽骨再生方面效果有限。SIM在临床上常应用于治疗高胆固醇血症，在骨折的治疗方面也已经进行了非常有益的探索。近年来，SIM因其能够促进骨再生和抑制炎症的特性，成为牙周炎治疗研究的热点。

前药策略在牙周炎治疗中展现了独特的优势和广阔的应用前景，如在体内给药时，由于前药具有确定的结构和相对分子质量，其药代动力学行为也更容易评估。前药应作为一个新的化学实体进一步进行考察和评估，本文所涉及的前药与SIM存在结构上的不同，在牙周炎治疗的应用上展现出其独特优势，与此同时，对于前药的理化性质、药物‒药物相互作用及前药的在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，需要进一步的探索。选择合适的载体将其活性官能团和药物分子结合是前药设计的基础，研究人员应致力于开发更多载体与SIM化学结合，开发基于合适载体的药物输送系统。此外，SIM与载体之间的协同作用的效果研究很少，还需要探索每种载体和聚合物的优缺点。目前仍缺乏SIM前药全身应用治疗牙周炎的相关数据，后续研究可以通过优化前药的结构和载体的组合从而实现最佳治疗效果。总而言之，SIM对牙槽骨再生的潜在贡献及其在牙周治疗中的应用可能性仍需进一步研究。

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基金资助

吉林省财政厅科技项目(jcsz2023481-19)

吉林省教育厅科学技术研究项目(JJKH20231235KJ)

吉林省科技发展计划项目(YDZJ202301ZYTS013)