乳酸及乳酸化修饰在口腔鳞状细胞癌中的研究进展

Progress in research on lactic acid and lactylation modification in oral squamous cell carcinoma

摘要

乳酸作为葡萄糖无氧氧化产物，长期以来被认为是代谢废物。随着研究的深入，乳酸在细胞信号传导、代谢调节、免疫调节、能量代谢等方面发挥着重要作用。蛋白质乳酸化修饰是由乳酸介导的一种新型翻译后修饰，可直接改变蛋白质的化学结构与功能，刺激基因转录，改变细胞表型，参与多种疾病的发生发展。口腔鳞状细胞癌（OSCC）是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，通过糖酵解途径产生大量乳酸，为肿瘤细胞提供能量和生物合成前体；乳酸通过介导表观遗传调控机制，影响肿瘤的发生进展。本文综述乳酸及蛋白质乳酸化修饰在OSCC发生发展过程中的研究进展，总结出靶向乳酸代谢及其修饰过程可作为OSCC潜在治疗策略，为代谢干预联合表观遗传治疗提供了新视角和理论依据。

Abstract

Lactic acid, a product of anaerobic glycolysis, has long been considered a metabolic waste product. How-ever, recent advancements in lactic acid research have established its crucial roles in signal transduction, metabolic regulation, immune modulation, and energy metabolism. Protein lactylation, a novel post-translational modification mediated by lactic acid, can directly modify protein chemical structure and function, enhance gene transcription, mo-dulate cell phenotypes, and contribute to the pathogenesis of various diseases. Oral squamous cell carcinoma, a highly prevalent malignant tumor in the head and neck region, generates substantial amounts of lactic acid via the glycolytic pathway to fuel tumor cells and supply biosynthetic precursors. Furthermore, lactic acid affects tumorigenesis and progression by mediating epigenetic regulatory mechanisms. This review summarizes recent research progress on the roles of lactic acid and protein lactylation in the development and progression of oral squamous cell carcinoma. It not only reveals how lactate and lactylation influence tumorigenesis but also highlights that targeting lactate metabolism and its modification processes may serve as a potential therapeutic strategy for oral squamous cell carcinoma. Thus, this work offers a novel perspective and theoretical basis for metabolic interventions combined with epigenetic therapy.

关键词

乳酸 / 乳酸化修饰 / 口腔鳞状细胞癌 / 糖酵解 / 乳酸脱氢酶 / 表观遗传调控

Key words

lactic acid / lactylation modification / oral squamous cell carcinoma / glycolysis / lactate dehydrogenase / epigenetic regulation

肿瘤细胞无论氧水平如何，都可以利用葡萄糖进行糖酵解，以满足其生长所需的能量和营养，称为Warburg效应或有氧糖酵解^[1]。乳酸作为有机酸，是人体细胞中葡萄糖的无氧氧化产物。乳酸主要在肌肉及缺血组织中积累，长期以来一直被误认为是生物体的有害代谢废物^[2]。近年来发现乳酸在免疫调节、细胞信号转导、调控肿瘤细胞代谢等方面均起到关键作用，打破了对乳酸以往的认识。

蛋白质乳酸化修饰是由乳酸介导的新型蛋白质翻译后修饰（post-translational modification，PTM），即乳酸的羧酸基团与蛋白质赖氨酸残基共价结合形成稳定的酰胺键，这种动态修饰广泛参与表观遗传调控、代谢重编程等病理生理过程^[3]。Warburg效应产生的乳酸不断在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中积累，通过维持乳酸化修饰所需的底物浓度和改变胞内pH值等理化特性，为蛋白质乳酸化修饰提供必要条件。

口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是最常见的头颈部肿瘤，约占口腔颌面部恶性肿瘤的90%，因其具有高度侵袭性和转移性，因此患者预后往往较差^[4-5]。尽管近年来治疗水平不断提高，但OSCC患者的死亡率一直保持在较高水平^[6]。OSCC细胞通过Warburg效应维持高糖酵解活性，为肿瘤快速增殖提供能量；同时该过程产生的乳酸导致肿瘤微环境中乳酸浓度显著升高，进而通过诱导组蛋白及非组蛋白乳酸化修饰，形成动态调控的乳酸化修饰网络，影响肿瘤细胞侵袭转移、免疫逃逸等恶性表型。在此基础上，深入探索OSCC中乳酸代谢与蛋白质乳酸化修饰的交互作用机制，将为开发靶向乳酸代谢-乳酸化修饰轴的新型治疗策略提供理论依据，对于提高OSCC患者生存率、改善其生活质量具有重要意义。本文综述乳酸代谢及蛋白质乳酸化修饰在OSCC发生发展过程中的研究进展，以期为OSCC靶向乳酸代谢及乳酸化修饰治疗提供新的思路。

1　 OSCC的代谢特征和乳酸代谢

在正常细胞中，葡萄糖无氧氧化反应均在细胞质中完成，分为两个阶段：一阶段是葡萄糖经糖酵解分解为丙酮酸并伴随生成少量腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）；二阶段是乳酸生成，丙酮酸在乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）催化下发生还原反应生成乳酸，并生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD⁺）以维持糖酵解代谢稳态。乳酸清除则通过乳酸脱氢酶B（lactate dehydrogenase B，LDHB）的催化反应转化为丙酮酸，在氧供充足条件下，丙酮酸经丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）介导转化为辅酶A（coenzyme A，CoA），进入三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TAC），最终完全氧化分解为CO₂和H₂O并释放大量能量，此过程定义为糖的有氧氧化^[7]。恶性肿瘤细胞呈现出特征性代谢重编程——Warburg效应，表现为氧充足且线粒体功能完整状态下仍维持高糖酵解活性，葡萄糖摄取速率显著增加，同时激活LDH及抑制TAC，进而导致乳酸过量蓄积^[8]。OSCC细胞通过Warburg效应，在生存条件恶劣的情况下，仍然能够持续供应细胞快速增殖所需的能量及生物合成前体，从而驱动肿瘤恶性进展^[9]。

单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transpor-ter，MCT）是乳酸跨膜运输的核心载体，通过感知组织微环境pH梯度及乳酸浓度差异，精确调控乳酸外排与内摄的双向代谢平衡^[10]。其中，MCT1负责介导细胞乳酸摄入，MCT4负责乳酸外排，二者协同构成“乳酸穿梭”动态代谢网络。该代谢循环涉及到多酶级联反应体系，包括LDHA、LDHB、MCT等，通过调控乳酸代谢相关酶的活性，可为OSCC靶向乳酸代谢治疗提供新思路^[11]。乳酸作为糖无氧氧化产物及糖异生的底物，是联结糖酵解途径和需氧途径的纽带，它可在不同的细胞、组织、器官中产生并能够在它们之间进行穿梭转运。乳酸作为代谢枢纽分子，在OSCC中不仅参与能量代谢调节，还在信号传递、维持内环境稳态方面起到重要的作用。

2　 乳酸代谢对OSCC发生发展的影响

2.1　 乳酸对口腔肿瘤微环境的影响

TME由多种不同的细胞成分与非细胞成分构成，主要包括癌细胞群、宿主细胞、细胞外基质，如癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）、肿瘤内皮细胞（tumor endothelial cell，TEC）和免疫炎症细胞等，通过多维度交互作用协同促进肿瘤增殖、侵袭及转移，在疾病进展中发挥关键病理作用^[12]。作为肿瘤-宿主交互界面，TME内乳酸经糖酵解关键酶——己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）、M2型丙酮酸激酶（pyruvate kinase M2，PKM2）及LDHA介导产生，同时再生NAD⁺以维持糖酵解通量^[13]。Zheng等^[14]的研究显示：OSCC中存在circMDM2/miR-532-3p/HK2轴，新型环状RNA circMDM2通过吸附miR-532-3p促进HK2表达，进一步促进OSCC的增殖和糖酵解。

乳酸通过MCT1和MCT4分泌至微环境，正常生理条件下，血液和组织的pH值控制在7.4左右，乳酸的生理浓度为1.5~3 mmol/L^[15]。OSCC肿瘤微环境中乳酸存在空间与时间异质性，肿瘤组织中pH值通常为5.6~7.0，乳酸浓度可升高至10~30 mmol/L，而在肿瘤坏死核心区域甚至可达50 mmol/L^[16]，高浓度乳酸可抑制免疫细胞功能并促进肿瘤转移。乳酸浓度增加进一步促进蛋白质乳酸化修饰，该修饰通过调节基因表达和代谢相关酶的活性，进而支持肿瘤细胞生存和增殖。随着肿瘤进展或在治疗干预下，TME中乳酸浓度及pH发生动态变化，导致乳酸化修饰的水平在时间维度上发生适应性改变。

乳酸在口腔癌微环境中对肿瘤细胞、免疫细胞、血管生成等多方面发挥多重调控作用，共同促进肿瘤恶性进展。研究发现，乳酸通过促进Ⅰ型胶原（collagen，typeⅠ，ColⅠ）的沉积增强头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）中肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）的自我更新能力、化疗耐药和上皮-间充质转化（epithearal-mesenchymal transition，EMT），其作用机制涉及两条途径：第1条是乳酸代谢为丙酮酸，作为ColⅠ羟基化修饰的底物；第2条是乳酸激活缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）1-α并上调ColⅠ合成的限速酶P4-HA1^[17]。经过适当加工和羟基化的ColⅠ通过加速细胞周期动力学来增强肿瘤细胞的CSC特性。乳酸积累是促进肿瘤增殖的标志性代谢特征，通过重塑后期促进复合物（anaphase promoting complex，APC）调控细胞周期，该核心E3泛素连接酶复合物通过介导关键有丝分裂调节因子（如细胞周期蛋白B1、分离抑制蛋白）的蛋白酶体降解，协调细胞周期进程^[18]。此外，在HNSCC患者中，肿瘤组织中高乳酸浓度较低乳酸浓度的患者转移扩散率更高且无病生存期显著缩短^[8]。Wu等^[19]研究发现：肿瘤来源的白细胞介素（interleukin，IL）-1β可诱导邻近的CAF糖酵解加强并促进乳酸生成，OSCC通过“逆Warburg效应”摄取乳酸，进而促进肿瘤细胞增殖。在此过程中，活化的CAF内存在多种促代谢因子和活性氧簇的积累，为维持有氧糖酵解活性提供了适宜微环境^[20]。有研究^[21]发现：CAF通过增强糖酵解代谢产生乳酸，上调OSCC细胞中盘状大同源物5表达，通过E3泛素连接酶Cullin 3介导哺乳动物Ste20样激酶1（mammalian ste20-like kinases-1，MST1）泛素化降解，促进Yes相关蛋白（Yes-associated protein 1，YAP-1）磷酸化，最终激活Hippo信号通路并增强CSC表型特征，提示靶向TME中CAF与肿瘤细胞间的乳酸代谢交互作用可能成为抑制OSCC干细胞特性的潜在治疗策略。

此外，乳酸化通过YAP/TAZ机械转导通路影响细胞外基质（extracellular matrix，ECM）物理特性的变化。YAP/TAZ作为机械信号的核传感器，其激活可进一步触发丙氨酰-tRNA合成酶1（alanyl-tRNA synthetase 1，AARS1）介导的乳酸化信号，从而增强YAP/TAZ转录活性，形成自我放大反馈环，该循环通过促进癌细胞存活、侵袭及基质互作驱动ECM异常重塑，最终形成纤维化或促侵袭微环境^[18]。

2.2　 乳酸促进口腔癌免疫抑制

由于TME中大量乳酸堆积，pH显著下降，T细胞、自然杀伤（natural killer cell，NK）细胞等免疫细胞往往不能参与抗肿瘤反应，并发生细胞凋亡；而巨噬细胞向M2表型极化，支持血管生成、组织重塑和肿瘤进展^[9]。乳酸损害大多数效应T细胞的糖酵解通量，但具有显著免疫抑制作用的调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）可以利用乳酸供能并增殖；同时乳酸会促使初始CD4⁺T细胞向Treg细胞分化，并减少辅助性T细胞（T helper type 1 cell，Th1）和Th17细胞亚群数量，从而营造免疫抑制环境^[22]。生理条件下，未成熟髓系细胞可分化为中性粒细胞、巨噬细胞或树突状细胞（dendritic cell，DC），而代谢产物乳酸通过激活免疫抑制细胞因子IL-10的生物合成，同时显著抑制促炎细胞因子，如干扰素γ、肿瘤坏死因子α和IL-6等的产生，阻断未成熟髓系细胞的正常分化，导致产生异质性的髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC），从而阻止DC成熟，抑制适应性抗癌免疫^[15]。乳酸不仅在细胞内发挥作用，还作为细胞外配体，通过G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor，GPR）81及GPR132将胞外乳酸导入胞内，促进乳酸利用，导致抗癌免疫受损^[23]。TME内积累的乳酸能够特异性结合肿瘤相关巨噬细胞膜上的GPR132，触发该细胞向M2表型转化，进而增强恶性肿瘤细胞浸润^[24]。

2.3　 乳酸促进口腔癌血管生成和恶性转化

乳酸在细胞内通过依赖HIF和非依赖途径促进口腔癌新生血管生成，即血管内皮细胞通过MCT1从微环境中摄取乳酸，抑制脯氨酸羟化酶2（prolyl hydroxylase 2，PHD2）活性，减少HIF泛素化降解，从而稳定HIF，诱导血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体表达上调，最终驱动病理性血管新生^[25]。同时，乳酸可刺激血管内皮细胞NF-κB/IL-8通路，促进血管生成和肿瘤生长，从而加速肿瘤远处转移^[9]。

EMT是上皮细胞向间充质细胞转化过程。乳酸可显著增强舌癌细胞内Snail2、Twist及锌指E盒结合同源蛋白1（zinc finger E-box-binding homeobox protein 1，Zeb1）的表达，这些关键转录因子能够特异性结合靶基因启动子区域，进而调控EMT相关蛋白的合成，促进舌癌细胞发生EMT^[26]。同时，过表达Dexh-box解旋酶9（Dexh-box helicase 9，DHX9）可阻断其乳酸化修饰，显著抑制OSCC细胞迁移和侵袭能力^[27]。

3　 蛋白质乳酸化修饰对OSCC发生发展的影响

PTM指蛋白质主干链或氨基酸侧链上共价键的断裂或生成，常见的PTM有蛋白质磷酸化、甲基化、乙酰化、乳酸化等，能够显著改变蛋白质的电荷、活性、定位、折叠等多种特性，影响蛋白质与其他生物大分子之间的相互作用模式，在细胞的生理功能和代谢调控中发挥重要作用^[28]。Zhang等^[29]通过质谱检测手段观察到核心组蛋白赖氨酸残基上质量位移与添加一个乳酸基所引起的质量位移相同，初步证实了一种新型翻译后的修饰——组蛋白乳酸化修饰。随后，研究人员通过研制泛乳酸化特异性抗体，分别在人类乳腺癌MCF-7细胞系及小鼠骨髓巨噬细胞模型中鉴定出组蛋白乳酸化的具体修饰位点。同时，采用同位素示踪技术，证实乳酸分子可直接参与乳酸化修饰的形成过程，从而将乳酸代谢与乳酸化修饰建立了直接关联。组蛋白氨基酸残基与乳酸分子进行共价键结合，改变染色质的结构和功能，影响转录因子与DNA的结合以及RNA聚合酶的活性，从而调控基因转录的起始和延伸。除了组蛋白存在乳酸化修饰外，在非组蛋白中，如YAP1、转录增强关联结构域1（transcriptional enhanced associate domain 1，TEAD1）和奈梅亨断裂综合征蛋白1（Nijmegen breakage syndrome protein 1，NBS1）同样也存在蛋白质乳酸化修饰^[30]，进而增强肿瘤细胞增殖、DNA 修复和化疗耐药性^[31]。乳酸化修饰的发现为理解代谢与表观遗传学之间的相互作用提供了新的视角。

蛋白质乳酸化机制包括经典的乳酰辅酶A（lactyl-CoA）依赖性途径和lactyl-CoA非依赖性途径。在lactyl-CoA依赖性途径中，乳酸与CoA结合生成Lactyl-CoA，随后乳酰基转移过程由乳酸转移酶Writers催化［如p300^[31]、一般控制非抑制蛋白5（general control nonrepressed protein 5，GC-N5）^[32]、赖氨酸乙酰转移酶2A（lysine acetyltransferase 2A，KAT2A）^[33]等］，该类酶将乳酰基共价结合至组蛋白或非组蛋白的赖氨酸残基。乳酸化修饰由特异性识别分子Readers［如双PHD手指2（double plant homeodomain finger 2，DPF2）^[34]、三结构域蛋白33（tripartite motif-containing protein，TRIM33）^[35]］识别。然后去乳酸化酶Erasers［如沉默信息调节因子3（sirtuin 3，SIRT3）^[36]和组蛋白去乙酰化酶1-3（histonedeacetylase1-3，HDA-C1-3）^[37]］利用去乙酰化酶活性间接水解乳酰基修饰，实现修饰信号的动态终止。“Writer-Reader-Eraser”的调控网络构成乳酰化修饰的动态可逆基础，该过程调节取决于酶活性。

在lactyl-CoA非依赖性途径中，AARS1/2及其在大肠杆菌中的直系同源蛋白AlaRS能够特异性识别乳酸分子，且无需lactyl-CoA的参与，因此被视为泛乳酰转移酶，并通过ATP依赖的酶促反应催化乳酸-单磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）的合成，并伴随焦磷酸生成。随后AARS1/2及AlaRS将活化的乳酰基团转移至目标蛋白的赖氨酸位点，最终实现乳酰化修饰并释放AMP分子^[31]，该过程可将葡萄糖的代谢产物完全利用，通过共价加成到蛋白上，从而调控整体乳酸化^[38]。蛋白质组学研究揭示了大量AARS1靶标，包括p53，其DNA结合域中的赖氨酸120和赖氨酸139发生乳酸化^[39]。

随着对蛋白质乳酸化的研究逐渐深入，蛋白质乳酸化被发现与肝细胞癌^[40]、结肠癌^[41]、乳腺癌^[42]、阿尔茨海默病^[43]等多种疾病存在密切联系。同时，蛋白质乳酸化修饰在牙齿发育^[44]、正畸牙移动^[45]、牙周炎进展^[46]、口腔微生物稳态失衡^[47]、先天性发育^[48]以及OSCC发生发展等口腔生物学领域发挥重要调控作用。

3.1　 乳酸化修饰对OSCC表观遗传调控的影响

表观遗传调控是通过化学修饰或蛋白复合物作用调控基因表达的遗传机制，影响染色质结构和基因转录活性，从而决定细胞表型多样性。组蛋白修饰是表观遗传调控方式之一，与遗传突变不同，表观遗传改变具有可逆性，这使其成为抗癌药物开发的重要靶点。乳酸化修饰广泛参与基因表达、代谢调节、肿瘤发生和免疫反应等多种生物进程。

Jing等^[27]通过对81例OSCC病例进行免疫组化染色和免疫印迹实验，发现与正常癌旁组织相比，OSCC组织中呈现乳酸化修饰异常上调的病理学特征，且乳酸化修饰水平与肿瘤恶性分级呈正相关。该研究团队对6对OSCC组织进行了蛋白质组和乳酸化修饰组学分析，结果鉴定到1 033种蛋白质上的2 765个乳酸化位点，通过对蛋白质表达和乳酸化水平进行差异分析，发现OSCC中乳酸化水平普遍上调。Song等^[49]通过液相色谱-串联质谱（liquid chromatography-tandem mass spectro-metry，LC-MS/MS）联合蛋白质组学分析，在常氧与缺氧条件下分别于人口腔鳞癌细胞系SCC25中鉴定出532个蛋白的1 011个赖氨酸乳酰化（lysine lactylation，Kla）位点及608个蛋白的1 197个Kla位点，在这些乳酸修饰蛋白中，组蛋白占很小比例，表明OSCC中Kla修饰存在于大量非组蛋白中。与常氧条件相比，缺氧环境下检测到589个差异蛋白的898个差异乳酸化位点，京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路分析显示其显著富集于糖酵解/糖异生途径。

蛋白质乳酸化修饰能够改变基因表达，特别是在DHX9的K146位点的乳酸化修饰，能够减少DHX9对OSCC的抑制作用^[27]，该生物学过程促进OSCC的发生和进展，证实蛋白质乳酸化修饰在调控关键癌基因表达中扮演重要角色。染色质免疫共沉淀技术分析表明组蛋白H3K9la特异性富集于基因转录起始位点，且外源性乳酸处理可显著增强其结合强度，在HNSCC中驱动肿瘤进展及免疫逃逸；同时，H3K9la通过直接结合IL-11基因启动子区域促进其转录表达，进而激活下游JAK-2/STAT3信号通路，驱动肿瘤细胞增殖、侵袭及转移^[50]。有研究^[51]表明H3K18la诱导的RRAS2与HNSCC预后相关，RRAS2的高表达在免疫浸润、化疗耐药和侵袭中起关键作用，提示H3K18la-RRAS2轴可能是HNSCC的新型候选治疗靶点。乳酸化修饰通过调控真核翻译延伸因子1α2（eukar-yotic translation elongation factor 1 alpha 2，eEF1A-2）促进蛋白质合成，支持肿瘤细胞生长；通过增强X射线修复交叉互补基因1（X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1，XRCC1）的核转运而提高DNA修复效率，导致肿瘤细胞化疗耐药^[52]。

3.2　 乳酸化修饰对OSCC细胞代谢重编程和肿瘤免疫的影响

代谢重编程是肿瘤细胞通过改变自身代谢途径，支持其异常增殖、侵袭及微环境适应能力^[53]。研究^[27]发现：乳酸化修饰在组蛋白及代谢通路关键酶上呈现特异性富集，与肿瘤相关通路存在显著关联，影响G蛋白偶联受体信号通路、细胞表面受体信号通路、Hippo信号通路、Th17细胞分化、糖酵解/糖异生和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，通过影响细胞周期进程、能量稳态维持及转移潜能激活等恶性生物学行为而发挥致癌调控作用。蛋白质乳酸化修饰影响OSCC发展中的各种代谢活动，包括糖酵解、脂质代谢、氨基酸代谢及核苷酸代谢途径的酶^[54]。

肿瘤浸润髓系细胞（tumor-infiltrating myeloid cell，TIM）通过表观遗传重编程网络介导肿瘤免疫逃逸进程，其功能受到多维调控机制动态支配。乳酸化修饰能够招募并调控肿瘤微环境中的髓系细胞，进而重塑免疫抑制性微环境，推动肿瘤进展^[55]。有研究^[56]表明：TME中乳酸积累可驱动组蛋白H3K18位点特异性乳酸化修饰，并通过上调TIM中甲基转移酶3（methyltransferase-like 3，METTL3）的表达，METTL3作为m6A RNA甲基化的核心催化酶，其表达增加会进一步改变靶基因的m6A修饰水平，从而重塑TIM的免疫抑制特性。同时，组蛋白乳酸化修饰在调控巨噬细胞极化过程中也发挥关键作用，当巨噬细胞向M1型极化时，胞内乳酸积累驱动组蛋白乳酸化修饰水平显著上调，此过程促使M1型巨噬细胞在活化后期向M2样表型动态转变，从而促进血管生成并调节免疫细胞功能。组蛋白乳酸化修饰也通过激活IL-11信号通路，诱导CD8⁺T细胞耗竭表型，减少其细胞增殖，从而在TME中削弱抗肿瘤免疫应答。Wang等^[50]发现：H3K9la通过特定信号通路H3K9-la/IL11/JAK2/STAT3促进HNSCC肿瘤发展和免疫逃逸。Song等^[49]发现OSCC中糖酵解限速酶血小板型磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，platelet type，PFKP）存在乳酸化修饰，且与OSCC进展和不良预后相关。

此外，有研究^[57]发现：唾液腺腺样囊性癌（salivary adenoid cystic carcinoma，SACC）以其TME中异常密集的神经网络为特征，肿瘤相关施万细胞（tumor-associated Schwann cells，TA-SCs）通过旁分泌胰岛素样生长因子2（insulin like grow-th factor 2，IGF2）信号通路在SACC中上调组蛋白乳酸化。抑制IGF2/IGF1R信号通路可抑制SACC中组蛋白H3K18la，并减轻IGF2驱动的干细胞样重编程效应。这一发现强调了TA-SCs通过IGF2/IGF1R-H3K18la轴在SACC进展和干细胞样重编程中的关键作用，为SACC提供了有前景的治疗靶点。

4　 靶向乳酸代谢及乳酸化修饰的治疗策略

OSCC细胞中存在糖酵解代谢重编程，此过程中关键限速酶的异常表达共同驱动了糖酵解通量的异常增强、葡萄糖的快速消耗以及乳酸的大量产生，进而促进蛋白质乳酸化修饰过程。免疫组化分析揭示了组织Kla水平与OSCC患者预后之间存在负相关关系^[49]。靶向糖酵解关键酶及相关代谢产物成为干预OSCC异常代谢及乳酸化修饰的潜在治疗策略。

4.1　 靶向乳酸代谢的治疗策略

目前，靶向乳酸的治疗策略主要基于调控其代谢过程，主要通过以下2种途径实现：一是通过抑制LDH来控制乳酸代谢；二是通过拮抗MCT来干扰乳酸代谢。研究^[58]证实，LDHA在OSCC组织及细胞系中均呈现过表达，且与OSCC患者较低的总生存率有相关性。LDHA可以增强糖酵解，进而促进OSCC细胞的恶性表型，为构建沉默或失活OSCC癌组织中LDHA表达提供理论依据。Cui等^[59]发现：黄芩苷能抑制OSCC细胞的乳酸生成，并提高细胞外pH值，降低细胞外酸化率，且通过胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3（insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 3，IGF2BP3）依赖方式抑制LDHA mRNA活性。

MCT1/MCT4、CD147、葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter type 1，GLUT1）及碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）的过表达维持着口腔癌代谢重编程^[60]。MCT在口腔癌中的分子机制聚焦于乳酸跨膜转运调控，已鉴定的MCT抑制剂包括α氰基-4-羟基肉桂酸酯、有机汞、二苯乙烯二磺酸盐，以及选择性更高的第2代MCT抑制分子，如靶向MCT1、MCT2的AR-C155858、AZD3965和靶向MCT1的SR13800等^[61] 。MCT抑制剂可通过阻断乳酸外流导致胞内乳酸积累，抑制糖酵解并破坏肿瘤能量代谢，从而抑制口腔癌细胞生长^[61]。其中，AZD3965已成功用于临床试验，但其药物特异性有待进一步提高^[25]。

4.2　 靶向乳酸化修饰的治疗策略

H3K9la/IL-11/JAK2/STAT3信号轴的功能是介导HNSCC的免疫调节机制，不仅促进其进展，还通过调控免疫检查点分子表达诱导免疫逃逸，因此阻断IL-11介导的肿瘤细胞与CD8⁺ T细胞间的相互作用可有效恢复T细胞的杀伤功能，显著提高免疫治疗响应率，为开发靶向乳酸化修饰的新型治疗策略提供依据。某些中药来源的生物活性小分子可调节肿瘤细胞内蛋白质的乳酸化修饰水平，如丹参酮Ⅰ重编程糖酵解代谢，调节H3K18-la乳酸化水平，抑制卵巢癌中的癌细胞生长^[62]。芦荟大黄素通过抑制P4HB K311位点乳酸化，减少X射线诱导的线粒体自噬，进而可以改善辐射引起的心脏损伤^[63]。乳酸能够刺激小鼠肾小管上皮细胞内的转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）表达，诱导组蛋白H3K18乳酸化，推动M2巨噬细胞转化以及肾纤维化，而紫草素能够抑制其过程最终减轻肾纤维化^[64]。目前的研究^[65]已发现多个靶向p300、环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP responsive element bin-ding protein，CREB）的结合蛋白（CREB-binding protein，CBP）的小分子化合物，如p300抑制剂CCS1477、FT-7051等，目前已完成临床前验证并进入临床试验阶段，凸显其治疗转化潜力；在肿瘤模型中，p300抑制剂与免疫检查点阻断剂，如抗程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）抗体的协同治疗方案可显著提升单一用药的治疗效果。

5　 总结与展望

蛋白质乳酸化修饰是由乳酸介导的一种新型翻译后修饰，在OSCC中的研究取得了重要进展。OSCC微环境中乳酸水平升高可促进肿瘤细胞侵袭、转移及干性维持，乳酸化修饰通过激活IL-11/JAK2/STAT3、HIF-1α等关键信号通路，驱动肿瘤进展并介导治疗抵抗，深化了对OSCC代谢-表观遗传-免疫交互网络的理解，也为开发新型靶向治疗策略提供了理论依据。

尽管乳酸及乳酸化修饰在OSCC中的作用已逐渐明晰，但该领域仍存在诸多亟待解决的问题。首先，乳酸化修饰的酶学调控机制尚未完全阐明，限制了特异性抑制剂的开发。其次，乳酸化修饰的动态调控及其与其他表观遗传修饰（如乙酰化、甲基化）的交互作用仍需进一步探索，以阐明其在肿瘤细胞表型多样性和适应性演变过程中的调控作用。此外，目前针对乳酸代谢的干预策略，如LDHA抑制剂、MCT1阻断剂，虽在临床前模型中显示出良好效果，但在人体试验中的安全性和有效性仍需验证。未来研究应着重开发高选择性靶向乳酸化修饰的小分子化合物，并探索其与现有疗法的协同效应，以提高治疗效果并克服耐药性。基于乳酸及乳酸化修饰的精准治疗有望成为OSCC综合治疗的新方向，为改善患者临床预后开辟新的途径。

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