慢性肝病（chronic liver disease，CLD）是指各种原因导致的病程至少持续超过6个月以上的肝脏慢性损害，包括病毒性肝炎、代谢相关性脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty li-ver disease，MAFLD）、自身免疫性肝病（autoimmune hepatitis，AIH）、药物性肝病（drug-induced liver injury，DILI）等。近年来，CLD患者在全球范围内不断增长，每年可造成200万人死亡，占所有死亡人数的4%
[1]，其中以病毒性肝炎威胁最甚。病毒性肝炎是全球性的公共卫生挑战，治疗不及时可发展为肝硬化甚至肝癌，严重威胁患者的身心健康。据估算，中国目前约有8 600万乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者，1 000万丙型肝炎病毒感染者
[2]，提示中国肝病患者基数大、负担重。研究
[3-4]指出，CLD患者对口腔健康的重视普遍不足，随着疾病的进展，其牙周破坏情况及缺牙风险明显增高，主要与CLD的全身炎症性反应以及相关并发症引起的代谢紊乱有关。近来有学者
[5]发现：CLD患者口腔菌群组成改变，部分菌群具有较高的易位风险，不仅可通过激活易感宿主免疫反应影响肝脏代谢，还可通过“口-肠-肝轴”与CLD的发生发展相互影响，提示CLD患者的缺失牙治疗具有一定的必要性及特殊性。
随着CLD患者数量的增加以及预期寿命的延长，包括终末期肝病行肝移植在内的、越来越多的CLD患者开始诉诸于缺失牙修复。得益于数字化技术以及修复工艺的不断发展，口腔种植治疗在关注功能与美观的同时，也在不断追求精准与微创，现已成为牙缺失的常规治疗方法。对于CLD患者的种植修复，口腔种植医生不仅要关注患者的全身健康与局部功能恢复，还需要以长远的目光正视种植义齿定期维护的重要性，同时做好自身的院感防控，以期为CLD患者提供安全、高效的口腔种植治疗。
1 CLD对种植的影响
1.1 CLD原发病
肝脏是人体最大的实质性器官，在代谢、凝血、免疫等方面发挥重要作用。CLD患者存在不同程度肝功能损伤，可因骨代谢相关激素紊乱影响骨稳态及钙盐吸收，从而影响骨形成
[6]。CLD早期一般不存在骨量改变，随着疾病进展，约12%~55%的CLD患者可出现明显的骨量减少，骨折发生率高达5%~20%
[7]。了解CLD患者的骨质量，是评估其能否接受种植治疗的关键步骤之一。考虑骨质疏松症（osteoporosis，OP）可能影响种植体初期稳定性和骨结合能力，当CLD合并OP患者有种植治疗需求时，应综合评估其营养状态、是否吸烟、是否接受OP物治疗尤其是双膦酸盐类药物，合理选择种植方案和负荷时机，必要时可咨询内科医生补充维生素D和钙
[8-9]。
此外，由于肝功能受损，CLD患者可出现凝血功能改变。严重肝功能障碍的患者，在合并感染的情况下，还会出现低凝出血和高凝血栓并存的出凝血系统“再平衡”
[10]。全面评估CLD患者的出凝血状态是决定其能否进行有创治疗的前提。
针对CLD无并发症患者，需全面评估患者骨质、骨量，同时警惕出血风险，术前应完善肝功能及凝血相关指标检测，凝血酶原时间控制在正常值1.5倍以内者方可行种植手术
[11]。对于由维生素K吸收不良风险者，应咨询内科医生意见，必要时术前给予维生素K口服或静脉滴注，同时注意围手术期止血干预。
1.2 CLD并发症
1.2.1 肝病相关血小板减少症（hepatopathy-rela-ted thrombopenia，HRT）
HRT是指因肝病本身或肝病治疗所致的血小板减少（血小板计数低于150×10
9/L）
[12]，主要与血小板生成减少或破坏增加有关，肝硬化患者HRT发病率高达78%
[13]。HRT对CLD患者的直接影响是出血风险增加，目前文献报道常见的血小板计数干预目标值为50×10
9/L，但这一安全阈值还应综合考虑手术难度与耗时、术者技术水平以及患者凝血情况
[14]。对于合并凝血功能异常的HRT患者，若血小板计数<40×10
9/L且国际标准化比值（international normalized ratio，INR）>2.5时，则不建议接受拔牙等手术治疗
[15]。接受侵入性操作或手术治疗的HRT患者，应参考血小板计数≥50×10
9/L这一阈值，对于复杂或耗时较长的手术干预，必要时应与内科医生沟通，将血小板计数提升至50×10
9/L以上，以降低出血风险，确保治疗的相对安全
[16]。
1.2.2 糖脂代谢紊乱
CLD与糖脂代谢障碍密切相关，CLD患者常伴随胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。流行病学数据显示：患者IR状态与代谢功能障碍相关性脂肪性肝病、病毒性肝炎等CLD进展相关，可诱发严重的肝纤维化和糖脂代谢紊乱
[17-18]。横断面研究
[19-20]发现：肝硬化患者的肝功能Child-Pugh分级及不良预后与糖尿病患病率明显相关，而严重糖尿病又可增加发生感染、创口愈合不良及种植体周炎风险。因此，血糖水平是CLD患者种植术前评估不可忽视的环节。美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）标准定义糖化血红蛋白>8%的患者血糖水平较差，目前普遍认为当糖化血红蛋白>8%，应先控制血糖，暂缓种植治疗
[8]。
此外，约1/3的肝移植受者术后可并发肝移植术后糖尿病（post-liver transplantation diabetes-mellitus，PTDM），主要与服用免疫抑制剂（如他克莫司）及肝炎病毒感染有关
[21]，对此类患者的种植术前评估还需关注血糖水平及免疫抑制剂血药浓度。
1.2.3 肝性骨营养不良（hepatic osteodystrophy，HOD）
CLD可致HOD，包括OP和骨质软化症
[22]。在病毒性肝炎患者中，继发OP患病率达20%~53%，当肝炎病毒感染合并糖尿病、肝硬化、高血脂症、心力衰竭等慢性病时，OP风险将进一步升高
[23-24]。
此外，肝移植患者也是HOD高发人群。有前瞻性对照研究
[25]结果表明，器官移植患者术后至少等待36个月再接受种植修复，其短期骨整合与健康人群比较无明显差异。另有研究
[26]指出，器官移植与种植手术的时间间隔（平均为40个月）并未对种植体的存留率产生不利影响，但目前关于这一间隔尚无明确定论。由于实体器官移植后的12个月内可出现快速的骨质流失及较高的骨折风险，为避免影响种植体的初期稳定性和早期骨结合，一般不建议在移植后早期行种植手术
[27-28]。
1.2.4 甲状腺功能障碍
肝脏可调控甲状腺结合球蛋白等合成与分泌，因此肝功能受损可引起甲状腺功能障碍，以甲状腺功能减退较为常见，此外，肝炎病毒感染还可诱发自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD），影响甲状腺功能
[29]。有研究
[30]表明，甲状腺功能减退大鼠的种植体周新骨形成明显较少，且有临床研究
[31]证实，相较于健康人群，甲状腺功能减退患者的种植体骨吸收发生率明显较高。对于合并甲状腺功能减退的CLD患者，一般建议先将基础代谢率控制在正常水平，若患者服用左甲状腺素钠片治疗，则需警惕OP风险
[32]；对于合并甲状腺功能亢进者，为避免出现甲亢危象，种植术前应完善甲状腺功能相关指标检查，将基础代谢率控制在20%以下，并做好围手术期抗感染措施，若患者有明显症状则应暂缓种植手术。
2 CLD治疗药物对种植体骨结合的影响
2.1 抗病毒药物
抗病毒是治疗肝炎病毒感染的关键，目前临床一线抗病毒药物为核苷（酸）类似物[nucleos (t)ide analogues，NA]和干扰素（interferon，IFN）。目前，临床常用NA包括恩替卡韦（entecavir，ETV）、替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）等。文献
[33]指出，长期服用NA（尤其是TDF和ADV）具有较高的骨折风险，应警惕OP和骨软化症。现认为，NA导致的以骨量减少为典型表现的OP与NA肾脏损伤引起的低磷血症有关
[34]。对于口服NA者的种植治疗，需关注患者骨密度与骨量，可选择补充磷酸盐制剂和维生素D，若考虑更换NA则需咨询内科医生意见。
IFN主要经由免疫调节途径发挥抗病毒作用，研究
[35]显示：接受IFN治疗的丙型肝炎患者AITD发病率高达40%，且由于女性具有较高的甲状腺功能异常遗传易感性，其发生率明显高于男性
[36]。鉴于甲状腺功能异常会影响甲状腺激素分泌，引起骨代谢紊乱，甚至导致OP，对于接受IFN治疗的CLD患者，尤其是高龄女性的种植术前评估还应关注甲状腺功能相关指标。
2.2 免疫抑制剂
除肝移植患者外，AIH及部分HBV感染患者的常规治疗中也会用到免疫抑制剂，临床常用免疫抑制剂为糖皮质激素（glucocorticoid，GC）和钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI），长期使用具有诱发OP和HBV再激活的风险。
GC多用于肝移植后的免疫抑制干预及活动性AIH的治疗，临床常用泼尼松
[37]。尽管有回顾性研究
[38]表明，GC并未对无需骨增量的种植体骨结合和短期存留率产生不利影响，但就CLD患者的种植治疗而言，仍需仔细评估糖尿病、OP及骨无菌性坏死等潜在风险，并根据药物使用时间、剂量选择适宜的种植手术方案及支持治疗
[8]。对于每日服用泼尼松5 mg者，一般建议暂缓种植手术
[8]。
CNI主要用于器官移植后免疫抑制和AIH的替代疗法，临床使用以环孢霉素和他克莫司为代表，其中他克莫司现已成为肝、肾移植术后抗排斥反应的一线用药。由于CNI可促进甲状旁腺激素分泌，增加破骨细胞活性，还可致胰岛素抵抗，长期用药可继发OP及PTDM。现已有动物实验证实，环孢霉素
[39]及他克莫司
[40]可导致骨密度降低，影响种植体周围骨质量和骨结合，但临床研究
[27,41]并不认为CNI是影响种植体存留率的负面因素。对于接受CNI治疗者的种植评估，仍需注意种植体骨结合相关风险，可通过选择有利于初期稳定性设计的种植体、埋入式愈合、适当延长愈合时间、渐进性负荷来获得稳定的种植修复效果。
2.3 抗骨质疏松药物
CLD患者的抗骨质疏松药物包括维生素D3、钙剂、雌激素受体调节剂（雷洛昔芬）、双膦酸盐（bisphosphonate，BP）、核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）抑制剂（地舒单抗）、甲状旁腺素等。
雷洛昔芬作为选择性雌激素受体调节剂，能降低骨转化率，增加骨密度，抑制骨吸收，是目前临床防治CLD并发OP的新一代药物。尽管有研究
[42]指出，雷洛昔芬能改善种植体-骨接触面积，促进OP大鼠种植体周新骨形成，但仍缺乏进一步的临床验证和长期随访。BP用药主要见于CLD合并OP以及等待肝移植患者的术前用药，目前关于改善患者骨密度、降低骨折风险等相关获益证据仍较少
[43]。由于BP的使用可能造成药物性颌骨坏死（medication-relatecosteonecrosis of the jaw，MRONJ），根据美国口腔领面外科医师协会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）建议
[44]，对于口服BP治疗OP的患者，应在种植治疗前详细评估用药情况：用药史不足4年且无其他风险因素的患者，可进行简单种植手术；用药史超过4年者，应咨询内科医生意见，停药至少2个月方可接受治疗，且建议采用微创手术；对于用药史不足4年但联合使用糖皮质激素者，也需在内科医生同意停药后进行种植手术，且恢复用药需在种植体完成骨结合后。静脉注射BP具有更高的颌骨坏死风险，是种植治疗的绝对禁忌证
[8]。地舒单抗是一种人源化的抗RANKL单克隆抗体，可通过高效结合RANKL抑制破骨细胞分化，无论皮下注射还是静脉注射，患者均有发生MRONJ的风险。目前尚无共识明确接受地舒单抗治疗患者的种植体生存率，根据AAOMS指南
[44]，高剂量使用者应尽量采用保守修复策略以降低风险。
3 CLD患者的种植治疗
3.1 种植体成功率/存留率
目前，CLD对种植体骨结合的影响尚不明确
[45]，有关肝硬化、脂肪性肝病影响种植成功率和/或存活率的研究也尚未见报道，但有研究
[46]指出病毒性肝炎的严重程度与患者的种植体丢失存在相关关系。Gu等
[47]对13例肝移植后使用免疫抑制剂患者进行种植修复，3年随访结果显示：种植体存留率为100%，且未见种植体周炎及种植体周黏膜炎。另有一项为期8年的回顾性研究
[27]显示：16例肝移植患者均未出现种植体丢失及病理性探诊出血，种植体边缘骨吸收在可接受范围内，提示肝移植后免疫抑制剂的使用对种植修复的长短期成功无明显不利影响。Dalla等
[48]报道了1例肝移植后牙列缺失行骨增量、上颌窦底提升及分阶段种植病例，修复后28个月复查种植体骨结合良好，且未见种植体周软硬组织异常。Wychowanski等
[49]对肝移植患者则未选择进行骨增量手术，而是在骨量充足的位点采用数字化技术进行微创种植，2年后复查种植体稳定性及美观性均无明显异常，表明肝移植患者行种植治疗具有一定可行性。鉴于骨增量手术和复杂操作可能延长手术时间，增加出血及感染风险，因此临床上应合理把握此类患者的术前评估及方案选择，如针对上颌后牙区骨量不足者可考虑大直径短植体及微创上颌窦底提升的手术方案（
图1），更有力的安全性及有效性证明仍有待进一步研究。
3.2 围手术期准备
3.2.1 术前检查与评估
CLD患者的种植术前评估需要充分考虑CLD原发病（疾病严重程度、肝功能、出凝血状态）、并发症（HRT、糖脂代谢紊乱、OP、甲状腺功能障碍）及用药情况，完善术前影像学、血压、血糖及凝血功能、肝功能等生化检查。一般情况下，急性肝损伤、急性肝炎期应暂缓种植治疗
[8]；合并明显肝功能障碍者，需警惕出血风险；合并甲状腺功能亢进者，需完善甲状腺功能检测；对于合并继发性OP或因服用抗病毒药物、免疫抑制剂致OP者，可补充免疫抑制剂血药浓度检测，同时还需警惕OP对种植体骨结合的影响及相关治疗药物（如双膦酸盐）的种植风险；肝移植患者接受种植治疗应至少间隔12个月，且还需关注PTDM对血糖水平的影响。
此外，不同CLD患者的口腔菌群分布具有一定特异性，一方面，CLD患者易出现口腔菌群失衡从而增加牙科术后口内潜在感染源，另一方面，口腔菌群可影响CLD的发生发展
[50]。维护良好的口腔卫生，积极消除口腔感染源，不仅有利于患者自身健康，同时也有助于种植体的长期稳定。
3.2.2 种植方案设计及实施
考虑炎症、出血、疾病进展状态以及耐受程度等多种因素，CLD患者的种植治疗应遵循微创原则，可借助外科导板、动态导航、口腔种植机器人等数字化手段，并根据患者实际情况选择不翻瓣手术或埋入式愈合，尽量减小手术创伤，控制手术时间，降低出血和感染风险。对于存在高感染风险的CLD患者，可在术前预防性使用抗生素；服用他克莫司患者应避免使用氨基糖苷类、非甾体类、万古霉素等具有肾毒性的抗生素
[51]。合并情绪障碍患者，应积极给予心理干预和人文关怀，有五羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRI）、五羟色胺等精神类药物使用史者需注意药物对种植体骨结合的影响；对于合并HRT的高出血风险患者，应在术前做好充分的止血预案，包括但不限于缝合、电刀、药物止血；对肝移植患者以及行复杂种植手术患者，应做好心电监护及围手术期预防性用药；合并OP者可考虑极差备洞、骨挤压、双层皮质骨固位、埋入式愈合等方式保证种植体骨结合，避免过早负荷，同时可采用渐进性负重以及便于后期维护的螺丝固位修复设计，并注意避免副功能对咬合和种植体的负面影响，必要时可咨询内科医生，建议适当补充维生素D和钙。
3.2.3 术后随访与维护
CLD患者的疾病进展与口腔健康密切相关，高血糖、OP、吸烟、牙周炎、口腔菌群失衡等均可对CLD疾病进展及种植体的远期稳定造成双向影响。因此，在CLD患者完成种植治疗后，应做好个性化口腔健康宣教，积极引导患者控制血糖及吸烟、定期进行口腔卫生维护及CLD原发病复诊，防微杜渐，从口腔种植医生、内科医生以及患者自身角度，共同助力种植体的长期稳定。
4 小结与展望
CLD患者的种植治疗存在特殊风险与临床管理需求，多项研究证实，肝功能异常可通过影响骨代谢、凝血功能及免疫应答，增加种植体骨结合不良、术后出血及感染风险。因此，对于CLD患者的种植治疗，种植医生需详细了解患者治疗史及药物史（
表1），全面评估其原发病及并发症状态，完善术前血液、肝功能及甲状腺功能指标检测，同时还应注意加强自身职业性感染预防意识，在不增加医患双方感染的同时，为CLD患者提供安全、有效的口腔种植治疗。
此外，未来针对CLD患者种植治疗的相关研究，可聚焦两大方向：1）深化CLD发病机制及相关药物对种植体骨结合的机制研究，探索适用于CLD患者的、具有促凝血或抗菌功能的种植体表面改性技术；2）开发整合肝功能监测和口腔种植随访数据库的智能化诊疗系统，建立针对不同肝病分期分型患者的个性化种植时机选择模型，实现从风险控制到功能重建的诊疗升级。
国家重点研发计划(2023YFC3605600)
四川大学华西口腔医院资助临床研究项目(LCYJ-ZD-202303)
京公网安备11010202008535号
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