程序性细胞死亡配体1与头颈癌风险的孟德尔随机化研究

A Mendelian randomization study of programmed cell death ligand 1 with the risk of head and neck cancer

摘要

目的 评估程序性细胞死亡配体1（PD-L1）与不同类型头颈癌风险之间的因果关系。 方法 利用大规模遗传数据进行孟德尔随机化（MR）分析，通过逆方差加权法（IVW）、孟德尔随机化-艾格法（MR-Egger）、简单模式法和加权中位数法等方法评估PD-L1与不同类型头颈癌风险之间的因果关系。同时采用 MR-Egger和孟德尔随机化多效性残差和离群值（MR-PRESSO）来评估水平多效性，Cochran’s Q检验来评估异质性，留一法实验来评估敏感性。 结果 遗传预测结果显示，PD-L1与头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）（OR=1.000 3，95%CI：1.000 0~1.000 6，P=0.049）、口腔及口咽癌（OC&PC）（OR=1.000 3，95%CI：1.000 1~1.000 6，P=0.018）存在因果关系。 结论 本研究分析表明，PD-L1是HNSCC、OC&PC的危险因素。

Abstract

Objective　This study aimed to assess the causal relationship between programmed cell death ligand 1 (PD-L1) and the risk of head and neck cancer. Methods　Mendelian randomization (MR) was performed using large-scale genetic data to evaluate the causal relationship between PD-L1 and the risk of different types of head and neck cancers via inverse variance weighted (IVW), Mendelian randomization-Egger (MR-Egger), simple mode, and weighted median. Additionally, MR-Egger and Mendelian randomization pleiotropy residual sum and outlier (MR-PRESSO) were used to analyze horizontal pleiotropy, Cochran’s Q test was performed to examine heterogeneity, and leave-one-out experiment was conducted to measure sensitivity. Results　The genetic prediction results revealed a causal relationship between PD-L1 and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) (OR=1.000 3, 95%CI: 1.000 0-1.000 6, P=0.049) and between PD-L1 and oral cavity and oropharyngeal cancer (OC&PC) (OR=1.000 3, 95%CI: 1.000 1-1.000 6, P=0.018). Conclusion　PD-L1 may be a risk factor for the development of HNSCC and OC&PC.

Graphical abstract

关键词

孟德尔随机化 / 程序性死亡配体1 / 头颈癌 / 风险

Key words

Mendelian randomization / programmed cell death ligand 1 / head and neck cancer / risk

头颈部恶性肿瘤是全球七大常见恶性肿瘤之一，起源于喉、咽和口腔的黏膜组织，其主要亚类包括口腔鳞状细胞癌、口咽鳞状细胞癌和喉鳞状细胞癌等。长期以来的证据表明，头颈部癌症与多种因素有关，如吸烟、长时间大量摄入酒精和感染人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）相关^[1]。对于头颈部恶性肿瘤的治疗常采取多模式方法，早期的口腔癌（oral cavity cancer，OC）（仅通过手术治疗）或喉癌（laryngeal cancer，LC）（仅可通过手术或放射治疗），除此以外对于晚期患者还可应用化疗、放疗、联合治疗及免疫治疗等疗法。

程序性细胞死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）是一种免疫抑制受体，存在于抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）、癌细胞表面^[2]。程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）作为PD-1的天然配体，主要表达于造血细胞，包括T细胞、B细胞、树突状细胞和巨噬细胞，可以在肿瘤细胞中表达逃避抗肿瘤反应^[3-4]。目前许多研究发现，PD-L1的表达水平可能与多种恶性肿瘤的预后有关，其作用机制和临床意义在不同类型的肿瘤中存在差异。在胃癌患者中，PD-L1高表达被认为是预后较差因素，PD-L1高表达比PD-L1低表达的胃癌患者生存期更短^[5]。然而在非小细胞肺癌患者中，较高水平的PD-L1表达被认为是预后的有利因素，并与肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的增加和延长患者总生存期有关^[6]。此外，还有研究^[7]表明，在骨肉瘤患者中，PD-1和PD-L1表达在肉瘤和正常组织之间没有显著差异，对患者的总体生存也没有明显影响。这些研究结果提示，PD-L1的表达水平在不同类型的肿瘤进展中可能具有不同的临床意义。关于PD-L1对头颈癌患者整体预后的影响也存在一些争议。Blažek等^[8]通过前瞻性研究证实，高水平的PD-L1提示免疫系统激活，PD-L1/PD-1高表达的头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）患者往往有更好的生存结局和较低的复发率。相反，Schneider等^[9]报道了PD-L1的表达与HNSCC患者较差的临床预后相关。

孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）是一种统计技术，利用遗传变异作为一个工具变量来识别和测量因果关系。这种方法假设遗传变异与暴露密切相关，但与混杂因素无关，并且遗传变异仅通过暴露因素对结果起作用^[10]。MR分析可以帮助研究人员在大量样本数据中估计遗传关联，避免由混淆和反向因果关系产生的偏差，已被广泛应用。在本研究中，为了探索PD-L1在不同类型头颈癌发生进展中的作用，应用广泛的全基因组关联研究（genome wide association study，GWAS）收集数据，采用MR的方法，研究PD-L1与不同类型头颈部癌症发生发展的关系。

1　 材料和方法

1.1　 数据来源

本研究GWAS数据来自综合流行病学单位（integrative epidemiology unit，IEU）数据库（https://gwas.mrcieu.ac.uk/），暴露因素（PD-L1）的暴露ID为prot-a-431，与PD-L1相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的数量为10 534 735个。同时，不同类型的头颈癌相关数据来自英国生物样本库（UK Biobank），包括HNSCC、口腔及口咽癌（oral and oropharyngeal cancer，OC&PC）、LC、OC、口咽癌（oropharyngeal cancer，OPC）。暴露和结局相关的数据详见表1。

1.2　 筛选工具变量

为了有效地利用遗传变异作为工具变量，必须满足3个基本假设，包括相关性假设、独立假设和排他性假设。为了选择适用于本研究的SNP，设计了如下控制程序（图1）：第一，以P<5×10^-5筛选与暴露因素高度相关的SNP，并通过连锁不平衡系数（r²）=0.001、千碱基对（kilobase，kb）=10 000消除连锁不平衡；第二，通过查阅文献寻找与暴露、结果相关的混杂因素包括血压、吸烟、饮酒、溃疡性结肠炎和教育水平等^[11-15]并将其从工具变量中删除；第三，进行MR多效性残差的离群值（Mendelian randomization pleiotropy residual sum and outlier，MR-PRESSO）测试，当全局性检验的 P<0.05时被视为异常值并予以剔除^[16]；最后，计算每个SNP的F统计量和可归因于遗传变异表型性状的方差比例（R²）^[17]，F≥10，SNP具有足够的有效性，F<10，SNP将从MR分析中剔除^[18]。R²和F的计算公式如下：

R²=2×（1－EAF）×EAF×β²

F=[R²/（1-R²）]×[（N-K-1）/k]

其中N为统计研究中的总样本量，包括病例数和对照数；β：SNP对特定特征的遗传估计；K为SNP数量；EAF为效应等位基因的频率。R²：遗传变异对暴露变量方差的解释比例，用于评估工具变量的强度；F：反映工具变量的有效性，确保其对因果推断的可靠性。

1.3　 双向MR验证PD-L1与不同类型头颈癌的相关性

以PD-L1作为暴露因素，不同类型头颈癌作为结局因素进行正向MR分析；再以不同类型头颈癌作为暴露因素，PD-L1作为结局因素，进行反向MR分析；分析方法及结果评估标准如下。

使用TwoSampleMR软件包（版本0.5.7和R版本4.3.1）的“harmonise_data”功能，协调暴露SNP和结局SNP，以逆方差加权法（inverse va-riance weighted，IVW）为评估结果的主要方法^[19]，若P<0.05，表明暴露因素和结果之间具有相关性，差异有统计学意义，进一步应用孟德尔随机化-艾格（MR-Egger）法检验水平多效性^[20]，加权模式法对效应估计值加权平均^[21]，简单模式法快速估计因果效应，加权中位数法得到可靠因果效应估计^[22]。

以比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI）作为MR结果的评估指标。OR反映暴露与结局关联强度，指暴露因素发病或死亡概率与结局因素的比值，OR=1代表暴露与结局无关联；OR>1代表暴露增加结局风险；OR<1代表暴露降低结局风险。95%CI用于衡量OR估计值的精确性与可靠性。

1.4　 敏感性分析及可视化

利用MR-Egger法的截距项“MR egger intercept”检验水平多效性，若P>0.05表示不存在水平多效性；使用Cochran’s Q测试检验异质性，当IVW法和 MR-Egger法的P>0.05，表明结果不存在异质性^[23]。使用留一法（leave-one-out）敏感性分析，通过逐步去除每个SNP计算剩余SNP的联合效应，观察单个SNP的去除是否会显著改变结果，从而验证研究结果的稳定性和可靠性。

使用“TwoSampleMR”程辑包中的“funnel plot”函数绘制漏斗图，根据漏斗图对称性评估工具变量之间是否存在明显异质性，“TwoSampleMR”程辑包中的“leaveoneout_plot”函数绘制森林图，逐个剔除每个SNP后，评估单个SNP对效应估计值的影响。

1.5　 排除公认危险因素对PD-L1的影响

研究表明，HPV、终身性伴侣的数量、吸烟量、每周酒精摄入量、体重指数等均为头颈癌的公认危险因素^[24-28]，为了排除这些公认危险因素的对PD-L1影响，选取其作为暴露因素，以PD-L1为结局，通过1.2中的筛选流程和1.3中的评估标准进行MR，确保本研究中公认危险因素不会对PD-L1造成影响。

2　 结果

2.1　 PD-L1工具变量的筛选

通过1.2中的控制程序筛选，本研究最终分别保留了71、68、43、47、56个SNP，依次用于PD-L1与HNSCC、OC&PC、LC、OC、OPC的MR分析。

2.2　 双向MR分析结果

PD-L1与不同类型头颈癌正向MR分析的结果如表2，反向MR分析结果如表3。MR正向分析的IVW结果表明：PD-L1与HNSCC、OC&PC之间存在因果关联（P<0.05）。反向MR分析结果并未发现明显相关性（P>0.05）。

双向MR结果（表4、5）显示，PD-L1可能是HNSCC和OC&PC进展的不利因素（HNSCC：OR=1.0003，95%CI：1.000 0~1.000 6，P=0.049；OC& OPC：OR=1.000 3，95%CI：1.000 1~1.000 5，P=0.017）。

2.3　 敏感性分析

正向敏感性分析结果如表6所示，结果显示所有P值均大于0.05。森林图和漏斗图结果如图所示（图2~5）。

2.4　 公认危险因素与PD-L1间的MR

MR结果如表7所示，IVW方法P值均大于0.05，证明公认危险因素与PD-L1间无明显相关性。

3　 讨论

PD-L1也被称为CD274或B7-homog1，在免疫学的发生发展中起重要作用^[29]，随着近年来免疫学的不断发展，PD-L1已成为研究者关注的焦点。

SNP是指基因组DNA序列中单个核苷酸变异引起的DNA序列多态性，相关研究表明，SNP可改变PD-L1的表达、结构与功能，影响免疫治疗疗效与疾病进展。首先，特定SNP位点会影响PD-L1基因转录、信使RNA稳定性和翻译效率。

赵万等^[30]研究发现，在非小细胞肺癌患者中，rs4143815G等位基因通过影响微小核糖核酸（microRNA，miRNA）-570的结合下调PD-L1的转录、表达，减少PD-L1与PD-1的结合，这可能与晚期非小细胞型肺癌患者铂类化疗临床反应密切关联。

rs10815225C等位基因可以阻碍特异性蛋白1（specificityprotein1，SP1）转录因子与PD-L1基因启动子的结合，使PD-L1的表达下降，可能影响患者的生存预后。同时，SNP可以与免疫治疗疗效相关联：携带特定SNP基因型患者，对免疫治疗反应不同。Xin等^[31]研究发现，ATG7 rs7625881、CD274 rs2297136和TLR4 rs1927911被确定为PD-1/PD-L1阻断反应的预测因子，增加了免疫检查点抑制剂治疗后肿瘤进展的风险。此外，PD-L1相关SNP可以作为临床预后的标志物。rs822336C和rs822337A可以通过降低PD-L1的表达，导致三阴乳腺癌患者预后较差^[32]。

目前尚未明确PD-L1在癌症中的表达是否与较好或较差的预后有关，食管鳞状细胞癌（eso-phageal squamous cell carcinoma，ESCC）作为一种也来源于鳞状上皮的恶性肿瘤，在一些研究^[33-34]中被发现，PD-L1高表达有利于ESCC患者预后。然而，在一些研究^[35-36]中也报道了PD-L1高表达是ESCC患者预后较差的原因。

对于PD-L1高表达不利于恶性肿瘤预后，其可能归因于PD-L1是肿瘤细胞逃避免疫系统监视的一种策略，它可以通过抑制肿瘤抗原特异性T细胞的活性来帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击，其作用机制主要表现在以下几个方面：首先，PD-L1通常与其受体PD-1相互作用，抑制肿瘤抗原特异性T细胞的激活和作用，导致T细胞功能耗尽，无法有效识别和攻击肿瘤细胞^[4]；其次，PD-L1可以与CD80或CD86受体结合，诱导调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）的产生，肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是一个围绕在肿瘤组织周围的细胞、分子、细胞因子间相互作用的生态系统，Treg作为TME中重要的免疫抑制细胞，已被证明促进癌症的发展^[37]，同时长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）和miRNA可以调控PD-1/PD-L1轴，通过干扰免疫信号通路来抑制T细胞活性，例如，lncRNA HOTTIP增加IL-6的表达，上调PD-L1，从而使卵巢癌细胞逃避免疫监视^[38]。Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus，EBV）基因组编码的EBV核抗原2可以抑制肿瘤抑癌因子miR-34a的表达，从而上调PD-L1，促进免疫逃避^[39]。

相反，一些研究表明，PD-L1高表达与恶性肿瘤更好的预后相关，其具体依赖于肿瘤类型、TIL、免疫检查点等多种因素。一方面，PD-L1能够与TIL相互作用发挥抗肿瘤作用，TIL是免疫细胞，主要由自然杀伤（natural killer，NK）细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞组成。它的主要工作是识别和攻击肿瘤细胞，并释放细胞毒性化学物质来杀死肿瘤细胞，TIL识别肿瘤并分泌促炎细胞因子，参与上调TME中PD-L1的表达。在恶性黑色素瘤患者中，PD-L1在TIL中的表达与不同程度淋巴细胞浸润相关，PD-L1表达是黑色素瘤患者预后良好的独立预测因素^[40]，类似的结果包括乳腺癌和非小细胞肺癌^[6,41]。另一方面，高水平的PD-L1表达通常被认为是预测不同规模免疫治疗的潜在指标，在癌细胞表面显示出高水平PD-L1表达的情况下，抗PD-L1或抗PD-1免疫治疗可取得显著的疗效，这些抗体阻断了PD-L1和PD-1受体之间的相互作用，对T细胞的解除抑制，使T细胞能够攻击肿瘤细胞，这使得PD-L1高表达的患者往往更有可能从抗PD-L1或抗PD-1的免疫治疗中获益^[42]。

近年来，随着免疫学的不断发展，免疫治疗逐渐成为头颈癌的重要治疗手段，目前PD-1/PD-L1抑制剂已广泛应用于HNSCC的治疗，其作用方式包括PD-1/PD-L1抑制剂、PD-1/PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗，PD-1/PD-L1抑制剂和新辅助免疫治疗，PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向治疗、PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂^[43]。上述所有的作用模式在临床试验中都取得了良好的效果。近年来，随着对免疫检查点PD-1/PD-L1的研究越来越多，人们对PD-1/PD-L1与肿瘤环境关系的认识也不断加深。本研究也再次证实了PD-L1在头颈部癌症的发展中起着潜在作用。未来需要探索更多优化的联合治疗方案，以扩大免疫治疗的受益人群，提高患者治疗效果和整体生存期。同时随着肿瘤免疫微环境、免疫逃逸机制的深入研究，可以开发更多新型免疫治疗药物，如双特异性抗体、CAR-T细胞疗法等，进一步提高免疫治疗的疗效和安全性。

以下是关于本研究的几个优点，首先，本研究是首次通过MR的方法来验证免疫因子PD-L1与癌症之间潜在的因果关系，遵循3个主要的MR分析假设，减少潜在的混杂因素和反向因果关系的影响；其次，为了解释PD-L1的遗传多样性，纳入了迄今为止发现的最广泛的PD-L1相关SNP；同时，对头颈癌进行了详细的分类，研究结果有助于更全面地阐明PD-L1与这些癌症之间的因果关系。

然而，本研究仍存在一些局限性。首先，在5种算法中，仅有IVW计算方法P<0.05且最终结果显示OR值接近1，表明本研究结果可能不具有极其显著的意义；其次，MR是在假设暴露和结果之间是线性关系时得到的，因此如果PD-L1和癌症是非线性关系其结果可能不适用；同时，参与暴露和结果的研究人群都是欧洲血统，这意味着基于欧洲血统人群的结论不代表其他血统，所以明确研究结果是否适用于其他血统人群是很重要的；最后，PD-L1与头颈癌风险之间的因果关系只能通过该方法进行初步判断，两者都是潜在的，其生物学机制尚不完全清楚，因此，还需要加强基础与转化研究，为免疫治疗的发展提供更多的实验支持和理论依据

本研究通过MR方法证实了PD-L1与HNSCC、OC&PC之间存在因果关系，表明PD-L1可以影响部分头颈肿瘤的发生，未来希望进一步研究PD-L1与HNSCC、OC&PC发生间的基本机制，为临床治疗提供新的思路。

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基金资助

中央引导地方科技发展资金项目(246Z7762G)