口腔癌主要起源于口腔黏膜组织，是全球常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升
[1-3]。口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是口腔癌中最常见的类型，占比约90%，常见于舌、唇、颊等部位。OSCC的主要特点包括强烈的局部侵袭性和较高的颈部淋巴结转移率，这不仅严重影响患者的身心健康和生活质量，也带来了巨大的社会经济负担
[4]。目前，由于缺乏有效的治疗手段，OSCC的5年生存率较低
[5-6]。尽管OSCC的具体发病机制尚未完全明了，但研究表明多条信号通路、多种下游蛋白以及众多微小RNA（micro RNA，miRNA）与其发病过程密切相关，这为治疗提供了潜在的靶点。为了更好地理解OSCC的复杂发病机制，进一步研究与OSCC发展相关的miRNA及其调控的靶基因显得尤为重要。本文旨在综述miR-143/145基因簇在OSCC发展中对相关靶基因的调控作用，以期为未来的研究和治疗提供参考。
1 miRNA的合成与功能调控
miRNA是一类广泛存在于真核细胞中的单链非编码RNA，其长度通常在18~25个核苷酸之间。miR的合成开始于编码其DNA的转录，形成初级miRNA（pri-miRNA）。这些pri-miRNA随后由Rnase Ⅲ家族成员Drosha剪切成约70个核苷酸长、具有茎环结构的前体miRNA（pre-miRNA）。这些pre-miRNA在细胞核内，依赖RanGTP/Exportin5转运至细胞质，在那里被另一RNase Ⅲ家族成员Dicer进一步剪切成约22个核苷酸长的双链miRNA。最终，这些双链miRNA由解旋酶处理成成熟的miRNA
[7-10]。miRNA的简要合成过程见
图1。
miRNA通过与靶基因信使RNA（messenger RNA，mRNA）的3’非编码区内的miRNA反应元件不完全互补结合，抑制其翻译或诱导其降解，从而下调相关蛋白的表达。与此同时，miRNA的功能发挥受到多种上游因子的调控，主要包括转录因子、外部信号通路和竞争性内源RNA分子（competing endogenous RNA，ceRNA）。转录因子骨髓细胞瘤癌基因编码蛋白（myelocytomatosis oncogene gene，Myc）通过结合miRNA编码基因上游的顺式作用元件来调节miRNA的转录，从而上调miRNA表达，促进细胞增殖
[11]。外部信号如生长因子和细胞因子，也可以通过激活特定信号通路来影响miRNA的合成
[12]。ceRNA分子，如长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）和环状RNA（circle RNA，circRNA），可与靶基因mRNA竞争结合miRNA，从而调节miRNA的有效浓度，影响下游基因的表达
[13]。这些调控机制确保miRNA的表达能够及时响应细胞环境的变化，从而在细胞发育、细胞免疫及细胞周期调控等多种生物过程中发挥作用
[14]。例如， miR-21通过抑制抑癌基因同源性磷酸酶张力蛋白（phosphatase and tensin homolog，PTEN）和程序性细胞死亡因子4（programmed cell death 4，PDCD4），促进细胞增殖和抑制细胞凋亡
[15-16]。miR-155通过调控免疫细胞功能，影响炎症反应和自身免疫疾病的进展
[17-18]。miR-34a通过靶向细胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）抑制细胞进入S期，进而影响细胞增殖
[19]。miRNA的功能调控见
图2。
2 miR-143/145基因簇与OSCC
2.1 miR-143/145基因簇概述
miR-143和miR-145的编码基因位于人类5号染色体长臂3区3带（5q33）。由于它们相距不超过2 kb，共享一个启动子，常同步表达，因此被称为miR-143/145基因簇。Michael等
[20]在2003年报道miR-143和miR-145在结直肠癌组织中低表达。此后研究发现，miR-143、miR-145在多种恶性肿瘤中差异表达，普遍具有抑制肿瘤发生发展的作用。此外，miR-143和miR-145的表达水平与多种肿瘤的预后密切相关，这为临床提供了重要参考
[21-23]。
2.2 miR-143、miR-145在OSCC中的差异表达
2.2.1 miR-143的差异表达
Mesgarzadeh等
[24]通过定量逆转录聚合酶链反应（quantitative reverse transcription polymerase chain reaction，qRT-PCR）检测发现，miR-143在晚期OSCC中表达下调，并与转移状态相关。Sun等
[25]的研究显示，miR-143在OSCC组织中的表达显著低于正常口腔组织。
miR-143在OSCC细胞株中的过表达抑制了细胞增殖，促进凋亡，并导致细胞周期停滞在G1期。Yu等
[26]的OSCC动物模型研究也发现，miR-143在癌组织中显著下调。
这些研究表明，miR-143在OSCC进展中通常下调，可能具有抑癌作用。
2.2.2 miR-145的差异表达
Singh等
[27]的研究显示，miR-145在OSCC组织中的表达显著低于正常口腔黏膜组织，并与肿瘤大小、淋巴结状态、病理分期及临床分期相关。Wang等
[28]发现miR-145在原发和复发OSCC组织中的表达均降低，且化疗耐药的OSCC组织中miR-145表达下调。刘岚等
[29]的研究表明，OSCC患者血清中miR-145表达低于正常对照组，并与颈部淋巴结转移、肿瘤分化程度和TNM分期有关。Gao等
[30]和邵渊等
[31]的研究也支持miR-145在OSCC中的低表达，提示其可能是潜在的抑癌因子，表达下调可能减少肿瘤抑制作用，促进OSCC发生。miR-143、miR-145在OSCC中的差异表达总结见
表1。
2.3 miR-143、miR-145在OSCC中对下游靶基因的调控
2.3.1 miR-143的下游靶基因调控
Manikandan等
[32]研究表明，miR-143通过直接靶向双微体同源基因2（mouse double minute 2，MDM2）影响肿瘤蛋白p53的稳定性和活性，其下调导致p53功能减弱，进而促进OSCC发展。Xu等
[33]发现，miR-143可抑制OSCC细胞的迁移和侵袭，且其表达与白细胞分化抗原44（cluster of differentiation 44，CD44）呈负相关。Yu等
[34]研究显示，黑素瘤抗原家族A9（melanoma-associated antigen family member A9，MAGEA9）在OSCC组织中的表达明显升高，抑制miR-143-3p可上调MAGEA9的表达，miR-143-3p模拟物则下调MAGEA9，二者在OSCC中呈负相关。Bufalino等
[35]观察到OSCC细胞中miR-143和miR-145的下调与激活素A（activin A，ACVA）水平呈负相关，过表达miR-143、miR-145显著可下调ACVA。
2.3.2 miR-145的下游靶基因调控
Shao等
[36]发现，miR-145可抑制OSCC细胞的增殖和集落形成能力，并诱导G1期停滞和凋亡。过表达miR-145可降低骨髓细胞瘤癌基因编码蛋白（myelocytomatosis oncogene gene，c-Myc）和细胞周期蛋白依赖性激酶6（cyclin dependent kinase 6，CDK6）的表达水平。冯素亚等
[37]的研究表明，OSCC中同源形成素样蛋白2（Formin like 2，FMNL2）高表达，并且Notch信号通路显著激活，过表达miR-145-5p或沉默FMNL2能有效抑制Notch信号通路，同时抑制OSCC细胞的增殖和侵袭能力，促进细胞的凋亡。郭芳等
[38]通过生物信息学和双荧光素酶报告基因分析，确认了CDK6是miR-145的靶基因。陆伟等
[39]研究表明，核糖体蛋白S6激酶（riboso-mal protein S6 kinase B1，RPS6KB1）在OSCC中表达上调，双荧光素酶报告基因分析明确了RPS6-KB1是miR-145的靶基因，miR-145可通过靶向RPS6KB1调控OSCC细胞的侵袭和迁移能力。赵微等
[40]发现，miR-145-5p可通过靶向神经母细胞瘤鼠肉瘤同系物（neuroblastoma ratsarcoma homolog，NRAS），阻断丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信号通路，进而抑制OSCC细胞增殖并诱导凋亡。miR-143、miR-145对下游靶基因的调控总结见
图3。
2.4 miR-143、miR-145在OSCC中的上游调控
2.4.1 miR-143的上游调控
Wang等
[41]发现circ-PVT1能抑制miR-143-3p的表达，间接上调溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）和MAPK的表达，沉默circPVT1则阻碍了OSCC通过miR-143-3p/SLC7A11轴和miR-143-3p/MAPK轴驱动的进展。马稔秋等
[42]观察到OSCC组织和细胞系中LINC00705高表达，miR-143-3p低表达，且呈负相关，LINC00705可通过下调miR-143-3p增强OSCC细胞的增殖和转移能力。
2.4.2 miR-145的上游调控
Ai等
[43]证实，在OSCC细胞系和肿瘤组织中circ0001461高表达，circ0001461通过抑制miR-145促进细胞增殖、迁移和侵袭，并通过调节miR-145/Toll样受体4（Toll like receptor 4，TLR4）/核因子（nuclear factor，NF）-κB通路，增强了细胞对肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α诱导的凋亡抗性。Lu等
[44]发现circZNF236通过靶向抑制miR-145-5p间接上调含MBT域1（mbt domain containing 1，MBTD1）表达，促进OSCC发展。Zhou等
[45]观察到circ0058063在OSCC中高表达，并通过上调磷酸肌醇3激酶（phosphoinositide 3 kinase，PI3K）和蛋白激酶（protein kinase B，AKT）的磷酸化水平促进肿瘤生长，而miR-145-5p的过表达能显著抑制PI3K/AKT通路，进而削弱OSCC的恶性潜能。Arunkumar等
[46]在lncRNA RoR过表达的未分化肿瘤样本中发现miR-145-5p表达极低，lncRNA RoR可靶向抑制miR-145-5p，进而减轻其对c-Myc、Krüppel样因子4（Krüppel-like factor 4，KLF4）、POU5类同源框1（POU class 5 homeobox 1，POU5F1）和SRY-Box转录因子2（SRY-box transcription factor 2，SOX2）等靶基因的调控，影响细胞的增殖和侵袭能力。这些研究揭示了以miR-143、miR-145为中心的复杂调控网络，其中circ-RNA和lncRNA通过影响miR-143和miR-145的表达，间接调控OSCC的发展。miR-143、miR-145的上游调控总结见
图4。
3 miR-143/145在OSCC中的应用展望
miRNA在肿瘤发展中的重要性日益突显。在临床和临床前研究中，miRNA表现出广泛的应用前景，包括但不限于作为肿瘤生物标志物、药物靶点和治疗工具。通过检测肿瘤组织或血液循环中的miRNA差异表达，可以为肿瘤的诊断、预后评估和治疗敏感性提供重要信息
[47-50]。例如，在OSCC患者的血浆中，包括miR-146a和miR-187在内的16种miRNA显著上调，10种miRNA显著下调，这些差异表达的miRNA有助于OSCC的早期筛查
[51]。
此外，检测OSCC患者唾液中的miRNA表达谱也有助于早期诊断和疾病监测，如miR-21和miR-31的上调联合miR-200a和miR-125a的下调
[52]。miR-149-3p、miR-182-5p和miR-105等差异表达的miRNAs在OSCC的疾病进展和预后中也具有预测作用
[53-55]。一些miRNA在推动OSCC进程中起到关键作用，为药物开发和治疗靶点选择提供了新思路，如miR-31和miR-34a-3p
[56-57]。
miR-143和miR-145作为新兴的关键分子，通过与上游ceRNA分子相互作用和调控下游靶基因参与OSCC演进过程。miR-143和miR-145在OSCC及循环血液中的差异表达，显示它们作为生物标志物在辅助临床筛查、诊断和预后评估中的潜力。借助液体活检技术，这些miRNA有助于提高疾病的早期检出率，构建个体化治疗方案，并准确评估治疗效果和预后
[58]。此外，CRISPR/Cas13技术为miRNA的研究和治疗带来了新的突破。这种技术不仅能精确编辑特定miRNA，还能在细胞层面调控其靶基因的表达，提供了靶向调控OSCC患者体内miR-143和miR-145表达水平的新途径，为个体化治疗开辟了新路径。尽管如此，目前尚不清楚miR-143和miR-145在调控靶基因时是否作为基因簇发挥协同作用，或是各自独立地发挥作用。未来的研究需要揭示这2种miRNA的具体作用机制及其在OSCC中的相互作用，以更好地利用其潜力，为OSCC的治疗和管理提供新的策略。
4 小结
miR-143和miR-145作为关键的肿瘤抑制因子，在OSCC的发生发展中扮演重要角色。二者通过靶向调控下游多个致癌信号通路的关键分子抑制OSCC的恶性生物学行为。此外，circRNA和lncRNA作为上游调控分子可靶向抑制miR-143和miR-145，间接激活促癌通路，进一步推动OSCC演进。未来研究需结合多组学技术、类器官模型及临床队列验证，系统阐明以miR-143和miR-145为中心的上下游调控机制，以全面理解其在肿瘤发生中的作用，并推动其从基础研究向临床转化，为OSCC的精准治疗开辟新途径。
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