葫芦巴碱通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路改善失代偿性心力衰竭小鼠心肌纤维化和心功能

摘要

目的 研究葫芦巴碱（Trig）对小鼠失代偿性心力衰竭的影响并探讨其可能作用机制。方法 采用主动脉弓缩窄（TAC）术构建心脏后负荷压力增高型心力衰竭小鼠模型。将96只C57BL/6J小鼠分成假手术（Sham）组（n=8）,Sham+Trig低、中、高剂量[20、40、80 mg/（kg·d）]组（n=8）,TAC组（n=16）,TAC+Trig低、中、高剂量[20、40、80 mg/（kg·d）]组（n=16）。Trig灌胃治疗8周后取材。记录各组小鼠生理指标（体重、心脏重量、心肺指数等）。采用超声心动图检测心功能，采用病理学检验分析心肌纤维化水平及心肌细胞凋亡率。提取RNA检测心力衰竭因子[心房利尿钠肽（ANP）、脑利尿钠肽（BNP）、α-肌球蛋白重链（α-MHC）、β-肌球蛋白重链（β-MHC）]的表达，提取蛋白检测心脏Smad3、转化生长因子β1（TGF-β1）、B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）、Bcl-2关联X蛋白（Bax）及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路蛋白的表达水平。结果 与Sham组相比，TAC组小鼠左心室内径（LVID）、左心室后壁厚度（LVPWT）、室间隔厚度（IVST）增加，射血分数（EF）、短轴缩短率（FS）[（26.25±2.88）%比（41.0±2.54）%,t=11.12,P<0.001]及心输出量降低；心肌间质及管周胶原纤维堆积，心肌细胞凋亡率增加；心力衰竭因子及TGF-β1、p-Smad3、Ⅰ型胶原蛋白及Ⅲ型胶原蛋白表达增加，PI3K、Akt表达下降（均P<0.05）;与TAC组相比，TAC+Trig低、中剂量组LVID、LVPWT和IVST降低，EF、FS及心输出量增加，心力衰竭因子及TGF-β1、p-Smad3、Ⅰ型胶原蛋白及Ⅲ型胶原蛋白表达下降，Bcl-2/Bax及PI3K、Akt蛋白表达上调，且以中剂量组改善更显著（均P<0.05）;心肌间质及管周胶原纤维堆积被抑制，心肌细胞凋亡率下降（均P<0.05）。结论 Trig能够改善心力衰竭小鼠心脏功能，减轻心肌间质及管周胶原纤维堆积，抑制心肌细胞凋亡，其作用机制可能与激活PI3K/Akt通路有关。

关键词

胡芦巴碱 / 主动脉缩窄手术 / 心肌纤维化 / 心力衰竭 / 磷脂酰肌醇3-激酶 / 蛋白激酶B