小檗碱对糖尿病心肌病作用机制研究

摘要

小檗碱（BBR）具有调节血糖、调节血脂、抗炎症反应及抑制纤维化的作用，能够保护心脏免受损害。BBR干预糖尿病心肌病（DCM）的作用机制主要包括抑制细胞焦亡、减少细胞外基质沉积、防止缺血再灌注损伤、调节胰岛素抵抗及脂质代谢紊乱等。在抑制细胞焦亡方面，BBR可调节mTOR/mtROS轴以抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎性小体激活诱导的焦亡，抑制miR-18a-3p介导的白细胞介素-1β(IL-1β)分泌和gasdermin D(Gsdmd)的表达而显著缓解DCM。在缓解细胞外基质沉积方面，BBR可抑制心肌成纤维细胞（CFs）的增殖及胶原合成，抑制CFs的细胞活力及其中纤维连接蛋白（FN）、增殖细胞核抗原（PCNA）的表达，并且通过胰岛素样生长因子-1(IGF-1)通路调节α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、Ⅰ型胶原蛋白（COL1）、Ⅲ型胶原蛋白（COL3）及多种基质金属蛋白酶（MMP）的表达。在缺血再灌注损伤方面，BBR可通过AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）、Akt/GSK3β和PI3K/Akt/eNOS信号通路对心肌缺血再灌注（I/R）损伤起保护作用，此外，BBR对糖尿病心脏缺血区及非缺血区的能量状态具有调节作用。在胰岛素抵抗方面，BBR对葡萄糖代谢和胰岛素敏感性产生积极影响，增加了胰岛素敏感性，以剂量和时间依赖性方式增加了胰岛素受体基因的表达，从而改善葡萄糖消耗情况，并且部分通过刺激AMPK活性改善了心肌细胞的胰岛素抵抗情况。在脂质代谢方面，BBR通过对磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）和鞘磷脂（SM）的代谢产生干扰，干预DCM的进程，并且改变脂代谢相关的AMPK/ACC/CPT1信号通路中各蛋白的活性，抑制了脂肪合成途径，促进脂肪酸β氧化，减轻脂肪酸沉积。该文系统综述了BBR治疗DCM的作用机制研究现状，为未来BBR在DCM疾病中的治疗及深入研究提供参考。

关键词

小檗碱 / 糖尿病心肌病 / 心脏保护 / 作用机制