基于1,4-二氢吡啶衍生物抑制P-糖蛋白并增敏抗癌效应的研究

舒签汇; 李文; 梅田恬; 宋蔚; 王凯

doi:10.19843/j.cnki.CN42-1779/TQ.202407029

武汉工程大学学报 ›› 2025, Vol. 47 ›› Issue (5) : 480 -486. DOI: 10.19843/j.cnki.CN42-1779/TQ.202407029

基于1,4-二氢吡啶衍生物抑制P-糖蛋白并增敏抗癌效应的研究

舒签汇, 李文, 梅田恬, 宋蔚, 王凯

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摘要

多药耐药性显著降低了化疗效果，并干扰肿瘤治疗进程，P-糖蛋白是ABC转运体家族中与肿瘤细胞多药耐药性密切相关的转运蛋白，其活性抑制可作为克服耐药性的潜在靶标；1,4-二氢吡啶类化合物具有广泛的药理学作用，也可作为P-糖蛋白抑制剂降低耐药性。制备多个1,4-二氢吡啶衍生物，即DHP-（1-6）(即为DHP-1,DHP-2,DHP-3,DHP-4,DHP-5,DHP-6)；以P-糖蛋白抑制剂维拉帕米为参照，分析DHP-（1-6）与P-糖蛋白的相互作用，获得潜在的结合位点与结合能信息。实验表明：顺铂耐药的肺癌细胞A549/DDP中，DHP-（1-6）都可能通过抑制P-糖蛋白活性阻滞罗丹明123的细胞外排；另一方面，通过顺铂与DHP-（1-6）的联合给药，发现所制备的1,4-二氢吡啶衍生物能有效提升耐药细胞对顺铂的敏感性，DHP-2能改善顺铂对A549/DDP细胞的抗肿瘤活性至IC₅₀=13.12μmol/L。开发的新型1,4-二氢吡啶衍生物具有良好的生物相容性，可有效抑制P-糖蛋白活性、显著降低癌细胞对顺铂的耐药性，有望用于抗肿瘤辅助药物的研发。