单细胞水平解析早期糖尿病肾病免疫细胞间的相互作用

摘要

为探究影响小鼠糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）进展的免疫细胞及细胞间相互作用，本研究应用CellChat软件对单细胞RNA测序（single-cell RNA-sequencing, scRNA-Seq）数据进行分析。预测在早期DKD肾脏免疫细胞中，作为CCL、 MIF和CXCL三个主要的信息流之一的MIF信号显著降低，主要表现在Mif及其受体基因Cd44、Cxcr4和Cxcr2的表达降低；同时，F13a1⁺巨噬细胞不再响应MIF信号。早期DKD肾脏中，F13a1⁺巨噬细胞是细胞间相互作用数量和强度变化最大的免疫细胞。F13a1⁺巨噬细胞信号配体表达的改变导致细胞间信号ANGPTL、 IL2和IL16消失以及KIT和PROS信号出现。值得注意的是，在早期DKD肾脏中，F13a1⁺巨噬细胞显著降低了与免疫细胞活化相关的转录因子基因Etv1（ETS variant transcription factor 1）的表达。采用基因集富集功能分析（gene set enrichment analysis, GSEA）法对差异表达基因（differentially expressed genes, DEGs）的功能研究发现，早期DKD肾脏中F13a1⁺巨噬细胞的趋化因子媒介的信号通路、免疫反应和髓系白细胞媒介的免疫等生物过程下调；而免疫反应的激活、吞噬作用和造血祖细胞分化等生物过程上调。应用饮食诱导的糖尿病小鼠肾脏验证发现，除KIT信号外，以上结果均有良好复现性。本研究揭示F13a1⁺巨噬细胞可能通过降低Etv1的表达调节其免疫相关活性，并通过改变MIF信号以及TSLP-（IL7R+CRLF2）、 IL16-CD4、 ANGPTL4-SDC3/4和PROS1-AXL配体-受体的相互作用调控F13a1⁺巨噬细胞与免疫细胞间的通信，从而在小鼠DKD的发生发展中发挥关键作用。

关键词

单细胞RNA测序 / 细胞间相互作用 / 免疫细胞 / 糖尿病肾病