靶向miR-15/16家族的核酸药物序列对骨质疏松的治疗效果

摘要

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构破坏为特征的全身性代谢性骨病,严重危害中老年人的健康。目前临床治疗手段仍存在局限性,因此研究骨质疏松发病机制并开发新的治疗药物具有重要意义。本研究旨在探讨miR-15a-5p、miR-15b-5p和miR-16-5p在成骨分化与骨形成中的调控作用及其分子机制,并评估以其为靶点开发的核酸药物治疗骨质疏松的潜力。在人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells, h MSC)和C57BL/6小鼠骨组织中转染微小RNA(micro RNA,miRNA)模拟物与抑制剂后,检测细胞成骨分化和骨形成能力。利用双萤光素酶报告基因检测实验验证miR-15/16和下游靶基因的靶向关系。化学合成靶向miR-15/16的核酸药物,并验证其对成骨分化、骨形成的调控作用以及对骨质疏松的治疗效果。通过类器官技术进一步验证该核酸药物的原位促成骨能力及转化价值。结果显示, miR-15/16显著抑制h MSC成骨分化和C57BL/6小鼠骨形成。miR-15/16通过靶向Wnt3a、 Axin2和Lrp6抑制Wnt信号通路活性,而靶向miR-15/16的核酸药物能有效促进h MSC成骨分化,并在去卵巢骨质疏松小鼠模型中展现出显著的治疗效果。类器官实验进一步证明该核酸药物可以原位促进成骨发生,并展现出明确的转化应用前景。综上, miR-15/16通过靶向Wnt3a、 Axin2和Lrp6抑制Wnt信号通路,从而抑制成骨分化和骨形成,而且靶向miR-15/16的核酸药物具有良好的成骨促进作用和骨质疏松治疗潜力,为骨质疏松的机制研究与药物开发提供了新思路。

关键词

骨质疏松 / 成骨分化 / 骨形成 / miR-15/16家族 / 核酸药物