基于机器学习的心肌梗死-重度抑郁风险识别模型构建

摘要

心肌梗死(myocardial infarction, MI)与重度抑郁障碍(major depressive disorder, MDD)共病显著增加心血管不良事件风险,但其共享病理机制尚未阐明。本研究旨在通过系统生物信息学分析,筛选MI-MDD共病特征性生物标志物,并基于此构建风险识别模型。从基因表达综合(gene expression omnibus, GEO)数据库获取MI与MDD的人类血液/组织转录组数据集。使用“sva”包进行批次效应校正,并利用R软件“limma”包筛选差异表达基因(differentially expressed genes, DEGs),取交集获得共有DEGs。通过Gene MANIA构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction, PPI)网络,并利用“cluster Profiler”进行基因本体(gene ontology, GO)、京都基因和基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)和疾病本体(disease ontology, DO)富集分析。采用单样本基因集富集分析(single-sample gene set enrichment analysis, ss GSEA)评估23种免疫细胞的浸润水平。通过整合12种特征筛选与分类算法,探索了113种不同的模型组合策略,利用10折交叉验证评估和筛选出性能最优的风险识别模型,并在年龄分层(≤65岁和>65岁)中验证。最后,利用Enrichr平台的DSig DB数据库预测潜在药物,并进一步采用Auto Dock Vina软件对潜在药物与核心靶点进行分子对接验证。本研究共鉴定出14个MI与MDD的共有DEGs。功能富集分析显示,这些基因显著富集于免疫与炎症相关通路,如催化活性、水解酶活性和氧化还原酶活性的负调控等。免疫浸润分析揭示, MI组中存在多种免疫细胞(如活化B细胞、活化树突状细胞等)的显著失衡,而MDD组中未观察到显著差异。通过集成机器学习算法,最终确定由最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, Lasso)+随机森林(random forest, RF)构建的风险识别模型性能最优,其基于11个关键基因(RPL9、 GZMK、 HP、 GZMA、 KLRB1、 S100A12、 SERPING1、 ABCD2、 SLPI、 KLRG1、 FOLR3),在训练集与验证集中均表现出稳健的诊断能力[曲线下面积(area under the curve, AUC)]> 0.6),且在年龄分层中保持稳定(AUC > 0.8)。潜在药物分析筛选出10种潜在治疗药物,包括阿司匹林、瑞舒伐他汀等,它们可能通过调控共有DEGs发挥干预作用。分子对接结果进一步证实,拉贝洛尔与HP、 GZMK等关键靶点展现出极强的结合亲和力(结合能<-7.5 k J/mol),并通过氢键与SER-134等关键残基形成稳定的物理结合。本研究系统阐明了MI-MDD共病的分子特征与免疫失衡机制,构建的机器学习风险识别模型具有良好的稳健性。该模型在年龄分层(≤65岁与>65岁)验证中均表现出高预测效能(AUC > 0.8),显示出良好的年龄普适性,这对于解决老年MI患者抑郁症状易被忽视的临床痛点具有重要意义,也为共病风险评估和精准治疗提供了潜在新靶点(如GZMK、 HP等)与潜在药物(如拉贝洛尔、阿司匹林等)。这些发现为后续的实验验证和临床转化研究奠定了基础。

关键词

心肌梗死 / 重度抑郁症 / 生物信息学 / 风险识别模型 / 机器学习