贫血在溃疡性结肠炎相关抑郁中的作用及四逆散治疗机制

冯洋; 李倪仁; 谢湃; 曾译萱; 邓丙英; 古玉凤; 鲁思凡; 刘怡

doi:10.13417/j.gab.045.000741

基因组学与应用生物学 ›› 2026, Vol. 45 ›› Issue (3) : 741 -753. DOI: 10.13417/j.gab.045.000741

贫血在溃疡性结肠炎相关抑郁中的作用及四逆散治疗机制

冯洋, 李倪仁, 谢湃, 曾译萱, 邓丙英, 古玉凤, 鲁思凡, 刘怡

作者信息 +

Author information +

文章历史 +

摘要

本研究旨在整合网络药理学、蛋白质组学孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)与分子动力学(molecular dynamics, MD)模拟等方法探究贫血(anemia, AM)在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)相关抑郁(depression, DP)中的作用及四逆散(Si-Ni-San, SNS)的治疗机制。利用不同品系斑马鱼(Danio rerio)构建UC致DP模型并评估SNS的药效。采用斑马鱼活体成像检测荧光信号,采用实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative polymerase chain reaction, RT-qPCR)检测基因m RNA表达水平。通过网络药理学探究“SNS-UC-DP-AM”轴的核心机制,采用蛋白质组学MR进一步确认核心靶点。为确定SNS的有效成分与核心靶点的结合稳定性,进行虚拟筛选和MD模拟。后续通过实验验证核心靶点的可靠性。研究结果显示,与葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium, DSS)造模组相比, SNS可以改善肠道损伤、恢复肠屏障功能即恢复defbl1、 muc2.1、 tjp2a的m RNA转录水平、控制全身性炎症、提高免疫能力,以及减少抑郁样行为的发生。基于网络药理学发现“SNS-UC-DP-AM”交集靶点共111个,对关键靶点进行基因本体论(gene ontology, GO)功能、基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)通路富集分析。将核心靶点与UC和DP患者数据集进行MR分析,发现CTNNB1、 F2和GHRL与UC、 DP之间存在显著因果关系。为探究SNS中有效成分与核心靶点的结合能力,本研究采用批量分子对接技术进行探究。结果显示, SNS中有效成分与F2靶点均表现出较强的结合稳定性,其中柴胡皂苷A与甘草苷的结合效果最优。通过MD进一步验证,发现两者复合物的结合稳定性高,采用MM/PBSA(molecular mechanics/poisson boltzmann surface area)计算蛋白-配体自由能发现柴胡皂苷A的结合自由能为-26.154 kcal/mol,甘草苷的结合自由能为-21.844 kcal/mol,进一步证实其优异的结合效能。最后,通过实验验证发现, SNS可以改善红细胞减少现象,抑制cd41标记的血小板异常增殖,以及调控F2转录水平。