美沙拉嗪致肝损伤铁死亡标志物识别及潜在的治疗中药预测

强永虎; 查瑞瑶; 许圣楠; 李佳诺; 查安生

doi:10.13417/j.gab.045.000902

基因组学与应用生物学 ›› 2026, Vol. 45 ›› Issue (4) : 902 -921. DOI: 10.13417/j.gab.045.000902

美沙拉嗪致肝损伤铁死亡标志物识别及潜在的治疗中药预测

强永虎, 查瑞瑶, 许圣楠, 李佳诺, 查安生

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摘要

本研究基于机器学习与单细胞分析,探索美沙拉嗪所致药物性肝损伤(drug induced liver injury, DILI)铁死亡相关的特征基因,并预测潜在的治疗中药。整合基因表达综合数据库(gene expression omnibus, GEO)中DILI相关数据集,以GSE54254、 GSE102006和GSE169072作为训练集, GSE54257和GSE147866作为验证集。通过差异表达基因(differentially expressed genes, DEGs)分析、加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expression network analysis, WGCNA)及铁死亡基因集筛选候选靶点,采用113种组合情形的机器学习模型结合沙普利加性解释(Shapley Additive ex Planations, SHAP)分析筛选关键基因,构建人工神经网络(artificial neural network, ANN)模型与列线图模型评估诊断效能,并对核心基因进行表达差异验证及共表达网络分析。利用基因集富集分析(gene set enrichment analysis, GSEA)、单细胞转录组及细胞通讯分析阐明机制,通过网络药理学与分子对接预测潜在治疗中药。结果显示,共获得111个DILI相关铁死亡靶基因,通过筛选并验证,确定FABP1、 TNFRSF10B、 CSRP2和TYMS可作为美沙拉嗪致DILI的生物标志物。GSEA提示核心基因富集于氧化磷酸化、补体与凝血级联反应、细胞因子-细胞因子受体相互作用等免疫代谢通路。单细胞分析显示核心基因主要表达于单核细胞、巨噬细胞及平滑肌细胞,且巨噬细胞在细胞间通讯网络中交互活性最强。筛选出陈皮、枳实等33味中药,其药性以平、温、微寒为主,药味多为苦、辛、甘,主归肺、肝、胃、脾经,核心功效为理气与清热解毒。分子对接显示活性成分与核心靶点结合稳定。结果表明, FABP1、 TNFRSF10B、 CSRP2和TYMS作为美沙拉嗪相关DILI的潜在诊断生物标志物,具有良好的区分效能,可能通过调控铁死亡通路及巨噬细胞功能参与DILI的发生,筛选出的中药为临床防治提供了新的候选策略。