肿瘤微环境诱导组蛋白H3K27ac增强子重塑并上调弥漫型胃癌MAP3K13表达

摘要

目的 构建弥漫型胃癌组织中肿瘤微环境驱动组蛋白H3K27ac修饰增强子的全基因组分布图谱，寻找增强子调控的靶基因，探讨肿瘤微环境对弥漫型胃癌增强子重塑的作用机制。方法 收集弥漫型胃癌组织30例、正常胃黏膜组织21例以及弥漫型胃癌类器官10例，采用H3K27ac染色体靶向切割和标签化（CUT&Tag）测序技术捕获基因组修饰区域。通过生物信息学分析比较三类样本的增强子信号特征以及差异；整合RNA测序数据、单细胞转录组测序公共数据及高通量染色质构象捕获技术（Hi-C）公共数据，分析弥漫型胃癌肿瘤微环境驱动的增强子重塑机制。结果 3组样本的H3K27ac修饰信号差异显著；与正常胃黏膜组织及弥漫型胃癌类器官相比，弥漫型胃癌组织的H3K27ac信号获得显著并主要分布在远端基因间区，对这部分H3K27ac修饰增强子进行靶基因预测得到基因2 322个；转录组差异分析结果显示，在弥漫型胃癌组织中高表达而在正常胃黏膜组织及胃癌类器官中低表达的基因共2 241个；单细胞转录组差异分析显示，特异性表达于弥漫型胃癌肿瘤上皮细胞的基因共6 745个；整合分析发现，弥漫型胃癌组织中可能由肿瘤微环境驱动的重塑增强子所调控的靶基因共8个；Hi-C数据分析显示，增强子与MAP3K13基因具有loop环结构。结论 肿瘤微环境驱动弥漫型胃癌组织增强子重塑，进一步上调MAP3K13等基因表达，参与弥漫型胃癌的发生发展。

关键词

弥漫型胃癌 / 组蛋白修饰H3K27ac / 增强子 / 丝裂原活化蛋白激酶激酶13