基于RGO/CS/Ag膜的表面增强拉曼光谱法检测磺胺类抗生素

Detection of sulfonamide antibiotics by surface-enhanced Raman spectroscopy based on RGO/CS/Ag membranes

摘要

针对因磺胺甲噁唑（SMX）滥用引发的环境问题，提出一种基于壳聚糖/还原石墨烯/纳米银（RGO/CS/Ag）复合膜的表面增强拉曼光谱（SERS）检测方法，以实现对环境水体及土壤中SMX的高灵敏检测. 通过冷冻干燥与原位还原技术，构建了环境友好型RGO/CS/Ag SERS基底，系统优化了RGO与CS的配比、AgNO₃吸附时间以及基底对SMX的吸附时间，确定了最佳检测条件. 实验表明，该基底对SMX表现出优异的SERS性能，最低检测限为0.002 404 mg/L，且SMX浓度的对数与SERS特征峰强度之间线性关系良好（相关系数R² = 0.990 8）. 此外，该基底具有良好的均匀性、稳定性和重复性. 在实际环境水样和土壤样品加标测试中，成功实现了对0.01 mg/L SMX的检测，验证了该方法在实际环境监测中的可行性与应用潜力，为环境中磺胺类抗生素的痕量检测提供了有效方案.

Abstract

In response to the environmental concerns caused by the widespread use and abuse of sulfamethoxazole （SMX）， a highly sensitive surface-enhanced Raman spectroscopy （SERS） method was developed based on a chitosan/reduced graphene oxide/silver （RGO/CS/Ag） composite membrane to achieve highly sensitive detection of SMX in environmental water and soil samples. An eco-friendly RGO/CS/Ag SERS substrate was fabricated using a freeze-drying and in-situ reduction techniques. Key parameters， including the RGO-to-CS ratio， AgNO₃ adsorption time， and substrate adsorption time for SMX， were systematically optimized to establish the best detection conditions. The results demonstrated that the substrate exhibited excellence SERS performance for SMX， with a low detection limit of 0.002 404 mg/L. A strong linear correlation （R² = 0.990 8） was obtained between the logarithm of SMX concentration and the characteristic peak intensity. The RGO/CS/Ag substrate also exhibited good uniformity， stability， and reproducibility. Furthermore， spiked recovery tests using real environmental water and soil samples successfully detected SMX at a concentration of 0.01 mg/L， confirming the feasibility and application potential of this method for the trace-level monitoring of sulfonamide antibiotics in the environment.

Graphical abstract

关键词

RGO/CS/Ag膜 / 表面增强拉曼散射 / 抗生素 / 磺胺甲噁唑

Key words

RGO/CS/Ag membrane / surface-enhanced Raman scattering / antibiotics / sulfamethoxazole

抗生素是治疗细菌、病毒及寄生虫等微生物感染的重要药物，包括喹诺酮类、四环素类和磺胺类等^［1］. 磺胺甲噁唑（SMX）作为磺胺类抗生素的代表，自20世纪50年代问世以来，因其良好的抗菌效果和经济性，被广泛用于人类与动物疾病的防治. 然而，近年来SMX的滥用已导致其在生物体内残留并造成环境污染^［2］. SMX在水体中稳定性强、不易降解，可长期存留并通过食物链累积，对水生生物构成威胁，最终影响人类健康^{［3］ ［4］}. 同时，含有大量SMX的畜禽粪便作为农田肥料使用时，会使药物进入土壤，干扰土壤微生物活动，破坏生态平衡，并增加环境中抗生素抗性基因的传播风险^［5］. 磺胺类药物在环境中的残留不仅会影响微生物的活性，还可能导致细菌产生耐药性^［6］. 耐药菌的增多会使得未来的疾病治疗变得更加困难. 此外，磺胺类药物还可能对非目标生物产生毒性作用，破坏生态系统的稳定性和多样性^［7］. 因此，迫切需要建立准确、高效的磺胺类抗生素检测方法，以评估其在环境中的分布与危害，为制定合理管控措施提供依据.

目前，环境中SMX的检测主要依靠酶联免疫吸附试验（ELISA）^［8］、毛细管电泳-质谱（CE-MS）^［9］、高效液相色谱（HPLC）^［10］、超高效液相色谱-质谱（UPLC-MS）^{［4， 11］}、液相色谱-质谱（LC-MS）^［12］等技术. 这些方法虽然准确性较高，但普遍存在耗时长、前处理复杂、需使用有毒有机试剂等局限. 因此，发展一种快速、灵敏且操作简便的SMX检测方法具有重要意义.

表面增强拉曼光谱散射（Surface-enhanced Raman scattering，SERS）^［13］技术因其无损、高效、高灵敏及前处理简单等特点，在化学、生物及环境传感领域展现出广泛应用潜力 ^［14］. 在磺胺类抗生素检测方面，SERS已取得一定进展. 例如，有研究利用电化学沉积铜/金纳米颗粒的ITO基板结合机器学习模型，实现了鸡蛋中SMX与四环素的鉴别分析 ^［15］；亦有学者将SERS与薄膜梯度扩散技术联用，实现了养猪场水体中磺胺二甲嘧啶的原位检测 ^［16］；还有工作基于金纳米颗粒修饰的紫色磷烯SERS基底，结合卷积神经网络，实现了多种磺胺类药物的识别 ^［17］. 这些研究表明SERS在抗生素检测方面具有良好的应用基础，然而复杂环境基质中抗生素的SERS检测仍面临前处理烦琐、基质干扰大等挑战.

还原石墨烯（RGO）作为石墨烯的重要衍生物^［18］，在有机分子富集能力、化学强化效应^［19］、高效催化作用、超疏水性以及优异的电导率和热导率等方面均有所提升^［20］. 同时因RGO对有机分子的优异富集能力和显著的化学增强效应，已被筛选为一种合适的SERS基底补充材料^［19］. 壳聚糖（CS）是一种来源广泛、可生物降解、低毒且富含羟基与氨基的生物聚合物，常被用于水处理领域^［21］. 其丰富的官能团为金属纳米颗粒的锚定提供了有效位点^［22］.

本研究设计构建了一种RGO/CS/Ag复合膜作为SERS基底，用于环境中SMX的高灵敏检测. 该基底中，银纳米颗粒（Ag NPs）可通过表面等离子体共振效应增强SMX的拉曼信号；RGO与CS形成的多孔膜结构不仅能有效固定Ag NPs、增加“热点”数量，还能通过其吸附性能富集目标分子，从而显著提升SERS活性. 本文系统优化了材料配比与检测条件，考察了基底的均匀性、稳定性与重复性，并在实际水样和土壤样品中进行了加标验证，为环境中磺胺类抗生素的痕量检测提供了一种可靠且环境友好的分析方案.

1 实验部分

1.1 材料与仪器

硝酸银（AgNO₃）、抗坏血酸（C₆H₈O₆）、壳聚糖「（C₆H₁₁NO₄）_n，CS」、聚乙二醇（PEG，MW 6000）、乙酸（CH₃COOH）、氢氧化钠（NaOH）、磺胺甲噁唑（C₁₀H₁₁N₃O₃S，SMX）购自成都市科龙化工试剂厂，均为分析纯. 还原石墨烯（RGO）购自于科瑞纳米（广东）有限公司，碳含量大于99%.

显微共焦激光拉曼光谱仪（Raman spectroscopy，inVia，Renishaw，UK）；X射线衍射仪（XRD，XD-6，Purkinje General Instrument Co，中国）；扫描电子显微镜（SEM，JSM-7500，JEOL，Japan）；X射线光电子能谱仪（XPS，ESCALAB 250 Ⅺ，Thermo，USA）；冻干机（LGJ-10，Purkinje General Instrument Co，中国）；磁力搅拌器（MYP11-2A，中国）.

1.2 RGO/CS/Ag复合膜制备

RGO/CS膜的制备：以RGO与CS质量比为1∶6的RGO/CS制备为例，将0.25 g CS溶于10 mL 2 wt%乙酸溶液中，搅拌均匀后缓慢加入0.041 7 g RGO，持续搅拌使其充分分散. 随后加入0.5 mL浓度为0.05 mg/L的PEG溶液，继续搅拌30 min，使得CS溶液与RGO充分混匀. 将所得浆液倒入聚四氟乙烯模具中，于-20 ℃冷冻过夜，之后转入冻干机中冷冻干燥12 h，即可制成RGO/CS多孔膜. 为探究RGO与CS质量比对SERS性能的影响，同步制备了质量比分别为1∶1、1∶2、1∶4和1∶10的RGO/CS膜（制备方法同上）.

RGO/CS/Ag复合膜的制备：将RGO/CS膜放入2 wt %的NaOH溶液中浸泡10 min，取出后用去离子水反复洗涤至洗出液呈中性（pH ≈ 7）. 室温干燥后，将膜置于9.8 mM AgNO₃溶液中静置吸附45 min. 随后转移至抗坏血酸溶液中反应3 min，使Ag⁺在膜表面原位还原为Ag NPs，最后于室温条件下干燥，即得到RGO/CS/Ag复合膜. 为了通过不同的AgNO₃浸入时间获得不同的银负载浓度，从而探究银浓度对膜增强效果的影响，设置了15、30和60 min的浸入时间对照组.

1.3 RGO/CS膜、RGO/CS/Ag复合膜的表征

为明确复合膜的物理化学性质，本研究对RGO/CS膜及RGO/CS/Ag复合膜进行了系统表征. 通过X射线衍射（XRD）分析材料晶体结构，利用扫描电子显微镜（SEM）观察其表面形貌与微观结构，并采用X射线光电子能谱（XPS）测定膜中各元素的化学状态与价态组成.

1.4 SERS检测

将RGO/CS/Ag复合膜浸入4 mL待测SMX溶液中吸附20 min，取出后置于载玻片上进行拉曼测试. 为优化吸附条件，另设置10 min与30 min吸附时间作为对照. 采用浓度范围为0.005~10 mg/L的SMX标准溶液，评估该SERS基底在纯水体系中的检测性能与检测限. 以1 mg/L SMX溶液为测试对象，通过测定同一批膜片不同位置的SERS信号，考察基底的均匀性；通过5批独立制备的膜片重复测试，评价其重复性；并通过连续50天内对同一膜片进行SERS监测，评估基底的长期稳定性. 拉曼测试条件为：激发波长532 nm，激光功率5 mW，积分时间1 s，累计扫描10次.

1.5 实际环境样品的处理与检测

环境水样采集自西南民族大学校航空港校区地表水，经0.22 μm滤膜过滤后，添加SMX标准品配制成0.1、0.05、0.01 mg/L的加标溶液，后续SERS检测步骤同前述纯水体系. 土壤样品取自西南民族大学，经去除石块、研磨过筛后备用. 检测前取0.5 g土壤加入9 mL 0.1、0.05、0.01 mg/L的SMX溶液，振荡混匀后静置2 h，取上清液经0.22 μm滤膜过滤，随后按上述SERS方法进行检测.

2 结果与讨论

2.1 SERS基底的表征分析

RGO/CS膜的表面形貌如图1a所示，膜整体结构平整、连续，未观察到明显的杂质或团聚现象，表明RGO与CS之间具有良好的相容性，且RGO在壳聚糖基质中实现了均匀分散. 在此基础上，通过抗坏血酸对AgNO₃原位还原，在RGO/CS膜表面成功负载了Ag NPs，制得RGO/CS/Ag复合膜. SEM图像（图1d）显示，Ag NPs呈球状颗粒均匀分布在膜表面，粒径均一、分布密集. 这种高度分散且空间邻近的Ag NPs结构有利于形成大量的局域表面等离子体共振耦合区域，即“热点”，从而实现对目标分子（如SMX）特征拉曼信号的强烈增强，为高灵敏度SERS检测提供了必要的微观结构基础^［23］.

通过XRD对CS、RGO、RGO/CS及RGO/CS/Ag样品的晶体结构与相纯度进行系统分析（图1b）. 纯CS在2θ为10.52°处呈现一宽峰可归因于其分子链间结合水形成的晶区结构；在2θ为19.92°处的宽峰对应于具有正交晶系结构的CS晶面，主要由氨基官能团间氢键作用所致^［22］. RGO在2θ为25.5°处出现典型的（002）晶面衍射峰，源于石墨烯片层间的有序堆叠^［24］. 在制备RGO/CS复合膜并经历冷冻干燥过程后，10.52°处的衍射峰基本消失，推测是由于冻干过程中结晶水被去除所致；而19.92°与25.5°附近的两个宽峰部分重叠，合并为一个更宽的弥散峰，表明CS与RGO在复合后未发生晶型转变，保持了原始的非晶/半晶特征，且未破坏各自的基本晶体结构. 引入Ag NPs后，RGO/CS/Ag样品在2θ为38.3°、44.5°、64.8°和77.6°处出现四个清晰的衍射峰，分别归属于面心立方结构银的（111）、（200）、（220）和（311）晶面^［25］. 同时，RGO/CS中CS和RGO对应的衍射峰强度略有减弱，说明Ag NPs的引入对基底的局部有序结构产生一定影响，可能源于Ag NPs与RGO/CS之间的界面相互作用或空间位阻效应，该变化亦与SEM（图1d）图像中观察到的表面形貌演变相吻合.

图1c Raman光谱中可以看出，在未修饰钛片上直接检测1 g/L SMX时，仅在1 126 cm⁻¹处观察到微弱特征峰，表明其本征拉曼响应极弱. 而在RGO/CS/Ag复合膜上，100 mg/L的SMX的拉曼信号显著增强，其中1 113 cm⁻¹和1592 cm⁻¹处的峰分别归属于磺酰基（SO₂）的对称伸缩振动和苯环上C-N键的伸缩振动^［26］.值得注意的是，RGO/CS/Ag复合膜自身在1 350 cm⁻¹和1 590 cm⁻¹附近存在来自RGO的D带和G带特征峰，但其位置与SMX特征峰无重叠，避免了信号干扰. 因此，后续选择1 113 cm⁻¹处的特征峰并使用SMX的定量分析与性能评估.

进一步采用XPS对RGO/CS/Ag复合膜的元素组成及银的化学态进行表征. 全谱图（图1e）显示，RGO/CS和RGO/CS/Ag样品均含有C、O元素，而后者额外出现明显的Ag 3d特征峰，表明银的成功引入. 在Ag 3d高分辨谱图（图1f）中，368.5 eV和374.5 eV处的两个主峰分别归属于Ag 3d_5/2与Ag 3d_3/2的结合能，其能级差为6.0 eV，符合金属银（Ag⁰）的电子结合能特征^［27］，证实Ag⁺在抗坏血酸还原下完全转化为Ag⁰并稳定锚定于RGO/CS膜表面^［24］. 综上所述，XPS结果充分证明了Ag NPs在RGO/CS膜上的原位还原与稳定负载，结合SEM、XRD与SERS测试结果，表明RGO/CS/Ag复合膜SERS基底已成功构建.

2.2 RGO/CS/Ag基底的性能优化

RGO/CS复合结构对Ag NPs的原位生长状态具有重要影响，进而影响“热点”的形成与SERS性能. 为优化基底的SERS响应，系统研究了RGO与CS质量比对SMX检测性能的影响. 如图2a所示，随着RGO∶CS比例中CS含量的增加（即RGO∶CS从1∶1降至1∶6），SMX在1 113 cm⁻¹处的特征峰（归属于磺酰胺基团的伸缩振动）强度逐渐增强. 当RGO∶CS为1∶6时，SERS信号达到最大值，其强度较其他比例条件下提升超过2.5倍，表明该比例下基底具有最优的结构适配性与增强效应. 进一步将比例降至1∶10时，SERS性能出现下降，推测是由于RGO含量过低，导致RGO片层间交联作用减弱，三维网络结构稳定性降低，进而影响Ag NPs的均匀锚定与“热点”构筑.

在确定RGO∶CS复合膜的最佳配比后，进一步探究了AgNO₃浸渍时间对RGO/CS/Ag NPs复合膜SERS性能的影响. 通过设置15、30、45、60 min四个梯度的浸渍时间，以优化Ag NPs的负载量及分布. 如图2b所示，以1 mg/L SMX溶液为探针分子，随着浸渍时间的延长，基底的SERS信号强度呈现先增强后减弱的趋势. 当浸渍时间为45 min时，AgNO₃的吸附量达到最佳，原位还原生成的Ag NPs能够形成高密度的电磁“热点”，使得SERS增强效应最为显著，其信号强度较其他时间点高出1.5倍以上（图2e）.

此外，为探究基底对抗生素分子的吸附动力学对SERS性能的影响，进一步优化了待测物的吸附时间. 实验设置了10、20、30 min三个时间梯度，同样以1 mg/L SMX溶液进行测试. 结果如图2c和图2f所示，在1 113 cm⁻¹处的特征拉曼峰强度随吸附时间变化明显，其中吸附20 min时峰强达到最大值，表明此时基底表面的SMX分子吸附量饱和且分子排列利于产生最大化的拉曼散射，从而获得最佳的SERS响应. 基于上述优化结果，后续所有实验均固定RGO∶CS比例为1∶6，AgNO₃浸渍时间为45 min，抗生素溶液吸附时间为20 min，以确保检测的灵敏度与重复性.

2.3 基于RGO/CS/Ag基底的磺胺类药物SERS检测

在进行SERS基底的制备条件优化完成后，为进一步验证RGO/CS/Ag复合膜的检测活性，本研究系统考察了不同浓度SMX在其表面的SERS响应性能. 实验梯度设置为10 mg/L（3.95×10⁻⁵ mol/L）至0.005 mg/L（1.97×10⁻⁸ mol/L）的SMX标准溶液. 如图3a所示，即便在0.005 mg/L的超低浓度下，SMX分子在1 113 cm⁻¹处的特征SERS峰仍保持清晰可辨，证实该基底对磺胺类药物具备优异的痕量检测灵敏度. 此外，对SMX的1 113cm^-1处的SERS强度与磺胺类药物对数浓度的关系进行了线性拟合分析. 如图3b所示，SMX拟合曲线的决定系数（R²）分别为0.990 8，表明在实验浓度范围内，SERS信号强度与SMX的对数浓度之间存在显著的线性定量关系. 此外，根据公式（1）计算得出SMX的检测限（LOD）低至0.002 404 mg/L（9.49×10⁻⁹ mol/L），进一步验证了该RGO/CS/Ag复合膜作为SERS基底在痕量药物残留分析中的高灵敏度与可靠性.

\mathrm{L}\mathrm{O}\mathrm{D}=\frac{\mathrm{3}\sigma }{k} .（1）

公式中，k为线性方程的斜率，σ为纯水在SERS基底上特征峰峰强的相对偏差.

2.4 RGO/CS/Ag膜的均匀性、重复性及稳定性

为了系统评估 RGO/CS/Ag 复合膜的均匀性，在基底表面随机选取20个不同位点，对1 mg/L浓度的SMX进行了SERS信号采集. 结果如图4a所示，所获得的SERS光谱轮廓高度一致，仅谱峰强度呈现微小波动. 进一步计算SMX在1 113 cm⁻¹处特征峰强度的相对标准偏差（RSD），结果为7.72%（图4d），充分证实该基底具有优异的空间均匀性. 此外，为验证基底制备的批次重复性，实验独立制备了5批RGO/CS/Ag复合膜，并从每批中随机选取一片，在其表面随机选取3个位点进行SERS测试（图4b），结果表明，不同批次间的SERS光谱特征峰位置未见明显偏移，且1 113 cm⁻¹处峰强的RSD仅为7.17%（图4e），表明该基底具备良好的批次间重复性. SERS基底的长期稳定性对其实际应用至关重要. 如图4c和图4f所示，将RGO/CS/Ag复合膜在自然环境下老化不同天数后，再次检测1 mg/L SMX的SERS信号. 结果显示，在50天的老化周期内，SMX的SERS信号强度仅发生轻微衰减，50天后特征峰强度保留率仍高达90%，表明该基底具有出色的长期稳定性. 上述结果推断，RGO/CS基质不仅为Ag NPs提供了丰富的锚定位点，而且RGO与CS之间存在较强的相互作用，有效抑制了Ag NPs的氧化与团聚. 综上所述，RGO/CS/Ag复合膜展现出优异的均匀性、重复性及稳定性，是一种极具潜力的高灵敏SERS检测平台，适用于环境污染物SMX的可靠分析.

2.5 RGO/CS/Ag复合膜在环境样品中的应用

为验证所构建的RGO/CS/Ag复合膜在实际复杂环境样品中的适用性与检测可靠性，分别选取实际地表水与校园表层土壤样品进行加标回收实验，系统评估其在干扰基质中的SERS检测性能. 在地表水（西南民族大学映月潭）样品中，尽管存在多种天然有机物、无机离子及悬浮颗粒等潜在干扰组分，所制备的RGO/CS/Ag复合膜仍展现出优异的抗干扰能力与稳定的SERS响应. 在实际水样中均能被有效富集与检测，其特征拉曼峰位置与标准水溶液中高度一致，SMX在1 113 cm⁻¹处呈现显著峰，表明基底在复杂基质中仍能保持良好的分子识别特异性. 结果显示（表1），SMX在实际水样中的加标回收率介于87.19%~93.98%之间（n= 3），相对标准偏差（RSD）均低于13.73%，符合痕量分析要求，证实该方法在实际水体检测中具有良好的准确度与重复性.

为评估其在土壤体系中对抗生素残留的检测适用性，采集自大学校园的表层土壤样品经均质化处理后，进行加标实验（表1）. 将目标抗生素SMX添加至处理后的土壤样品中，经提取与富集后，采用所优化的SERS基底进行检测. 结果表明，尽管土壤提取液中存在腐殖酸、金属离子、有机质等多种潜在干扰基质，可能影响Ag NPs的稳定性及目标分子的吸附行为，RGO/CS/Ag复合膜仍能在复杂基质中产生清晰且可辨识的表面增强拉曼信号，特征峰强度显著，显示出良好的信号抗干扰能力与分子识别特异性. 加标回收实验进一步验证了该方法的准确度与重复性. 在土壤样品中，SMX的加标平均回收率范围为83.00%~91.28%（n=3），RSD均低于14.39%，表明该方法在复杂土壤体系中仍具备可靠的定量性能与稳定性.

上述数据说明，RGO/CS/Ag复合膜在水体与土壤两种复杂环境基质中均表现出高效的富集能力、稳定的信号响应及良好的分析重复性，具备广泛的环境适用性，可用于环境中痕量磺胺类抗生素的快速检测，在环境监测与生态风险评估中具有良好的应用潜力.

3 结论

本研究采用冷冻干燥与原位还原技术，成功构建了一种环境友好的RGO/CS/Ag复合膜作为SERS基底，用于磺胺类抗生素SMX的痕量检测. 通过对RGO与CS质量比、AgNO₃吸附时间及SMX吸附动力学进行系统优化，确定了最优检测条件（RGO∶CS=1∶6，AgNO₃吸附时间45 min，SMX吸附时间20 min）. 在优化条件下，该基底对SMX表现出优异的检测性能：在纯水体系中，SMX浓度的对数与111 3 cm⁻¹处特征峰强度呈良好线性关系（R²=0.990 8），检测限低至0.002 404 mg/L；基底具有良好的均匀性、稳定性和重复性，RSD均低于7.72%，50天内信号强度保留率达90%以上. 在实际环境样品（地表水及土壤）检测中，该基底在复杂基质干扰下仍能保持稳定的SERS响应与分子识别特异性，加标回收率为83.00%~93.98%，RSD低于14.40%，最低可检测浓度为0.01 mg/L. 结果表明，RGO/CS/Ag复合膜作为SERS基底兼具高灵敏度、强抗干扰能力和良好的环境适用性，为环境中痕量抗生素污染物的快速、可靠检测提供了有效方法，在环境监测与风险评估中具有良好应用前景.

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(52370087)

四川省科技厅基金项目(2024ZYD0030)