藏药镰形棘豆黄酮泡腾片制剂工艺及抗氧化活性研究

Pharmaceutical technology and antioxidant activity of Tibetan medicine Oxytropis falcata Bunge flavonoid effervescent tablets

摘要

为提高镰形棘豆药用植物资源在医药领域的开发与应用，利用干法制粒压片法将在一定条件下提取的镰形棘豆总黄酮制备为镰形棘豆黄酮泡腾片，通过Design-Expert 13软件进行实验设计，优化镰形棘豆泡腾片配方；通过测定镰形棘豆黄酮泡腾片理化指标以及对自由基的清除能力，评价其质量与体外的抗氧化能力.结果表明：当镰形棘豆总黄酮提取物添加量为6.0%（m/m，下同）、崩解剂50.0% （柠檬酸—碳酸氢钠配比为1.0∶0.7）、麦芽糊精30%、可溶性淀粉9.0%、聚乙烯吡咯烷酮1.5%、硬脂酸镁1.5%、微晶纤维素1.5%时，泡腾片的配方最佳.最佳配方下的镰形棘豆黄酮泡腾片平均片重为（406.0±0.7）mg；脆碎度为0.74%；发泡量为（6.6±0.3）mL；崩解时间为（197.00±3.05）s； pH值为5.1±0.1；黄酮含量为（33.40±0.03）mg/g.镰形棘豆黄酮泡腾片对DPPH（1，1-二苯基-2-三硝基苯肼）、ABTS（2，2′-联氮双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二铵盐）、·OH的半抑制浓度（IC₅₀）别分为0.64、0.52、1.06 mg/mL.镰形棘豆黄酮泡腾片工艺稳定可行，具有较好的抗氧化活性.研究结果为藏药镰形棘豆在医药领域的开发与利用提供理论依据和实践基础.

Abstract

To promote the development and application of medicinal plant Oxytropis falcata Bunge in the field of medicine， this study employed dry granulation and tableting methods to prepare O. falcata flavonoid effervescent tablets by utilizing total flavonoids extracted in certain conditions. Design-Expert 13 software was adopted for experimental design to optimize the formulation of the effervescent tablets. The quality and in vitro antioxidant activity were evaluated by measuring the physicochemical indexes and free radical scavenging capacity of the tablets. The results showed that the formulation of O. falcata flavonoid effervescent tablets was the best when the content of total flavonoid extract of O. falcata was 6.0% （m/m， the same below）， disintegrating agent content was 50.0% （1.0：0.7 for the ratio of citric acid to sodium bicarbonate）， maltodextrin content was 30.0%， soluble starch content was 9.0%， polyvinylpyrrolidone content was 1.5%， magnesium stearate content was 1.5%， and microcrystalline cellulose was 1.5%. Under the best formulation， the average weight of O. falcata flavonoid effervescent tablets was （406.0±0.7） mg， friability was 0.74%， foaming volume was （6.6±0.3） mL， and disintegration time was （197.00±3.05） s， with the pH value of 5.1±0.1 and flavonoid content of （33.40±0.03） mg/g. The half maximal inhibitory concentration （IC₅₀） values of flavonoid effervescent tablets for 1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl （DPPH）， 2，2'-azino-bis （3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid）diammonium salt （ABTS）， and ·OH were 0.64， 0.52， and 1.06 mg/mL， respectively. The pharmaceutical technology of O. falcata flavonoid effervescent tablets demonstrated stability， feasibility， and excellent antioxidant activity. This study provided a theoretical and practical basis for the development and utilization of Tibetan medicine O. falcata in the field of medicine.

镰形棘豆为豆科棘豆属植物镰形棘豆Oxytropis falcata Bunge的干燥全草，主产于青海、甘肃、新疆、西藏及四川等地^［1］.在藏药中称“莪大夏”^［2］，被誉为“草药之王”^［3］.该药性寒、味辛，归肺、脾二经，具微毒^［4］.内服可煎汤3~9 g，用于流感、痈疽、高热、痢疾等多种疾病^［5］，外用研末撒敷，可治刀伤等外伤^［6］.

现代研究表明，黄酮类化合物是镰形棘豆的主要化学成分，具有镇痛抗炎^［7］、抗氧化^［8］、抑菌^［9］、抗肿瘤^［10］等药理活性，且已有相关药品应用于临床^［11］.然而，传统黄酮提取物存在服用不便、生物利用度低等问题，限制了其进一步应用.泡腾片作为一种创新型口服制剂，具有服用便捷、溶解迅速、生物利用度高等优点，广泛用于医疗保健，食品饮料等领域^［12-15］.将镰形棘豆黄酮制备成泡腾片，有望克服传统制剂的不足，提高药物溶解度^［16］，更好地发挥其抗氧化活性.

因此，本研究以藏药镰形棘豆为原料，采用超声波提取法得到镰形棘豆总黄酮粗提物，使用AB-8大孔吸附树脂纯化镰形棘豆总黄酮粗提物，并采用单因素实验、Plackett-Burman实验和Box-Behnken实验设计，对镰形棘豆黄酮泡腾片的配方进行优化，为镰形棘豆在医药领域的推广和应用提供科学依据.

1 材料、试剂与方法

1.1 材料与试剂

镰形棘豆购自青海省西宁市城东区药材市场，经青海民族大学药学院芦永昌教授鉴定为镰形棘豆（Oxytropis falcata Bunge）的全草；大孔吸附树脂AB-8购自郑州和成新材料科技有限公司；芦丁对照品（含量≥98%）购自北京索莱宝科技有限公司；DPPH（含量≥98%）购自东京化成工业株式会社；ABTS（含量≥98%）购自北京索莱宝科技有限公司.乙醇、亚硝酸钠、氢氧化钠、硝酸铝、麦芽糊精、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维粉、硬脂酸镁、可溶性淀粉、甜菊糖苷、柠檬酸、碳酸氢钠均为分析纯.

1.2 仪器

KH-300DE数控超声波清洗器购自昆山禾创超声仪器有限公司；T6新世纪紫外分光光度计购自北京普析通用仪器有限公司；pH-3C型雷磁酸度计购自上海仪电科学仪器股份有限公司；TDP-5单冲压片机购自上海天凡药机制造厂；POLARstar Omega酶标仪购自德国BMG公司.

2 方法

2.1 镰形棘豆总黄酮提取物的制备

2.1.1 总黄酮粗提物的制备

将镰形棘豆全草于60 ℃烘干至恒重，取200.0 g粉碎过80目筛.准确称取100.0 g粉末，按液料比25∶1（mL/g）加入70%乙醇，在超声功率100 Hz条件下提取2 h，重复3次.合并滤液后经减压蒸馏与冷冻干燥，得总黄酮粗提物.

2.1.2 总黄酮粗提物的纯化

参考何彦峰等^［17］的方法稍作改动，取200.0 g预处理AB-8大孔吸附树脂，湿法装柱后以蒸馏水平衡6 h.上样吸附12 h后，依次用4倍柱体积的蒸馏水、60%及95%乙醇洗脱至无色，合并洗脱液经减压蒸馏与冷冻干燥，得镰形棘豆总黄酮提取物.

2.2 芦丁标准曲线的绘制及黄酮含量的计算

2.2.1 芦丁标准曲线的绘制

芦丁标准曲线绘制参何彦峰^［17］、胡娜^［18］和谢奥^［19］等人方法，稍作改动，精密称取芦丁标准品10.0 mg，以60%乙醇定容至10 mL，配成1.0 mg/mL标准品溶液，分别吸取该溶液0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL于25 mL容量瓶中，以60%乙醇补足至5 mL；依次加入0.3 mL 5%NaNO₂溶液（摇匀，静置6 min）、0.4 mL 10%Al（NO₃）₃溶液（摇匀，静置6 min）和4 mL 4%NaOH溶液，最后以60%乙醇定容，摇匀后静置15 min，于510 nm波长下测定吸光度.所得芦丁标准曲线为Y=13.30X-0.000 347 1（R²=0.999 6）.

2.2.2 黄酮含量的计算

将在510 nm处测得的吸光度值代入回归方程可得供试品溶液中总黄酮含量，根据公式（1）即可求出样品溶液中总黄酮含量.

W=\frac{c\times D\times V}{m}\times \mathrm{100}\mathrm{\%},（1）

式中：W为总黄酮提取含量（mg/g）；c为代入芦丁标准曲线求得供试品溶液中总黄酮浓度（mg/mL）；D为稀释倍数；V为粗提液体积（mL）；m为提取原料质量（g）.

2.3 镰形棘豆黄酮泡腾片的工艺优化

2.3.1 镰形棘豆黄酮泡腾片的工艺流程

参考查晓彤等^［20］的方法，将镰形棘豆总黄酮提取物与其他辅料混合均匀，干燥，压制成片.

2.3.2 单因素实验

在固定各组分比例的前提下，以A（柠檬酸：碳酸氢钠）配比、B麦芽糊精、C聚乙烯吡咯烷酮、D总黄酮提取物及E甜菊糖苷的添加量（%）为变量，进行五水平单因素实验.以感官评分为指标，确定各因素最佳水平（因素与水平见表1）.

2.3.3 Plackett-Burman实验

根据2.3.2单因素实验的结果，以感官评分为响应值，通过Plackett-Burman实验设计（见表2），筛选出3个影响较为显著的因素，用于后续的响应面实验.

2.3.4 Box-Behnken实验

根据2.3.3实验结果，以A（柠檬酸∶碳酸氢钠）配比、B麦芽糊精、C聚乙烯吡咯烷酮的添加量（%）作为3个关键因素进行Box-Behnken响应面优化实验设计（见表3）.

2.3.5 镰形棘豆黄酮泡腾片感官评分依据

参考徐树来等^［21］的方法，稍作修改，将不同配比的泡腾片置于50 mL 37 ℃温水中，观察崩解过程，并依据表4标准对口感、气味、发泡量等指标进行评分（满分10分）.感官综合评分的计算公式如公式（2）所示.

\begin{array}{l}\mathrm{感官}\mathrm{评分}=\mathrm{口感}\times \mathrm{0.3}+(\mathrm{气味}+\mathrm{发泡}\mathrm{量})\times \mathrm{0.2}+\\ (\mathrm{崩解}\mathrm{时间}+\mathrm{外观}\mathrm{状态}+\mathrm{颜色})\times \mathrm{0.1}.\end{array}（2）

2.3.6 镰形棘豆黄酮泡腾片的质量分析

（1） 片重差异的测定

参考陈俊等^［22］的实验方法，稍作修改，随机取20片泡腾片逐一称重，计算平均片重，并根据《中国药典》规定（允许差异±5%），按公式（3）计算片重差异.

\mathrm{片重}\mathrm{差异}(\mathrm{\%})=\frac{\mathrm{每片}\mathrm{片重}-\mathrm{平均}\mathrm{片重}}{\mathrm{平均}\mathrm{片重}}\times \mathrm{100}\mathrm{\%}.(\mathrm{3})

（2） 发泡量测定

参考崔冬安等^［23］的方法，稍作修改，随机取1片泡腾片置于盛有50 mL 37 ℃温水的量筒中，待其完全溶解后读取体积.平行测定6次，取平均值作为最终发泡量.

（3） 崩解时间测定

参考李园园等^［24］的方法，稍作修改，随机取1片泡腾片置于盛有50 mL 37 ℃温水的量筒中，记录其完全溶解所需时间.平行测定6次，取平均值作为最终崩解时间.

（4） 脆碎度测定

参考郑彩美等^［25］的方法，稍作修改，随机选取10片泡腾片，称取10片的总重量，置于脆碎度参数仪.按照公式（4）计算减失质量.

\mathrm{脆碎}\mathrm{度}\left(\mathrm{\%}\right)=\frac{\mathrm{实验}\mathrm{前质}\mathrm{量}-\mathrm{实验}\mathrm{后质}\mathrm{量}}{\mathrm{实验}\mathrm{前质}\mathrm{量}}\times \mathrm{100}\mathrm{\%}.（4）

（5） pH测定

参考陈静等^［26］的方法，稍作修改，随机取1片泡腾片于50 mL 37 ℃温水中，待其完全崩解后，使用pH计进行测定.平行测定6次，取平均值作为最终pH值.

（6） 黄酮含量测定

参考2.2.2的实验方法测定泡腾片中总黄酮的含量.

2.4 体外抗氧化活性实验

DPPH、ABTA以及·OH清除能力实验分别参考郭新颖^［27］、李珊^［28］以及宋晓凡^［29］等的方法，稍作修改.将镰形棘总豆总黄酮粗提物、阳性对照（VC）、泡腾片、泡腾片阴性对照分别配成0.1、0.5、1.0、4.0、7.0、10.0 mg/mL溶液，并测定该浓度下，粗提物、阳性对照（VC）、泡腾片和泡腾片阴性对照的自由基清除能力.

2.5 数据处理

选用Design-Expert 13软件进行Plackett-Burman和Box-Behnken设计及数据处理，采用GraphPad Prism 9软件作图并进行数据分析.

3 结果与分析

3.1 镰形棘豆黄酮泡腾片工艺单因素实验结果

在镰形棘豆黄酮泡腾片制剂工艺研究中，不同成分添加量对其感官评分及特性影响各异.如图1（A）所示，感官评分在柠檬酸-碳酸氢钠配比为1.0∶0.7时最高，此时发泡量充分、pH适宜、口感酸甜.当碳酸氢钠比例增加时，pH上升、发泡量增多、崩解时间缩短，但口感变涩；比例偏低时则口感过酸、发泡量减少.因此，综合确定最佳配比为1.0∶0.7；如图1（B）所示，感官评分在麦芽糊精添加量为30%时最高.添加量不足时成型困难，过量则溶液浑浊并产生沉淀，故确定30%为最佳添加量；如图1（C）所示，聚乙烯吡咯烷酮添加量为1.5%时感官评分最佳.添加量过低会导致松片，过高则延长崩解时间并增大硬度，故确定1.5%为最佳添加量；如图1（D）所示，镰形棘豆总黄酮提取物添加量为6%时感官评分最佳，此时口感醇厚、色泽适中.添加量过高则味苦色深，过低则色淡味不足，故确定6%为最佳添加量；如图1（E）所示，甜菊糖苷添加量为0.7%时感官评分最佳.添加量过低无法掩盖苦涩味，过高则导致甜腻并产生异味，故确定0.7%为最佳添加量.

3.2 镰形棘豆黄酮泡腾片工艺Plackett-Burman实验结果

3.2.1 Plackett-Burman实验结果

基于单因素实验结果，进一步进行了五因素二水平的12组Plackett-Burman实验，以得出对镰形棘豆黄酮泡腾片性能影响最显著的3个因素.实验结果如表5所示.

3.2.2 方差分析

显著性分析结果如表6所示，回归模型显著（P<0.05），表明该模型能有效分析各因素对感官评分的影响.因素B与C的影响极为显著（P<0.01），因素A影响显著（P<0.05），而因素D与E影响不显著（P>0.05）.因此，后续研究将D与E的添加量分别固定为6.0%与0.9%，重点考察A、B、C三因素对感官评分的影响.

根据Plackett-Burman实验结果，设计最陡爬坡实验，以进一步探索最佳配方.如表7所示，当A为1.0∶0.7、B为30.0%、C为1.5%时，感官评分达到最高，这一结果显示当前配方已接近最佳响应区域.为了进一步细化并优化配方，选择A为1.0∶0.7、B为30.0%、C为1.5%作为Box-Behnken实验的中心点，探索镰形棘豆黄酮泡腾片的最佳配方组合.

3.3 镰形棘豆黄酮泡腾片工艺Box-Behnken实验结果

3.3.1 Box-Behnken实验结果

经过初步单因素实验和Plackett-Burman实验设计后，筛选出了A、B和C三个对镰形棘豆黄酮泡腾片感官评分影响最显著的因素，并实施了三因素三水平17组的Box-Behnken实验设计.实验结果如表8所示.

3.3.2 模型拟合及方差分析

通过运用Design-Expert 13软件，对表7中的数据进行分析，得到回归方程：感官评分=8.48+0.625A+0.012 5B+0.162 5C-0.225AB-0.075AC-0.15BC-1.87A²-1.69 B²-1.39 C².

如表9所示，通过模型P<0.01、失拟项P>0.05以及R²=0.995 5，表明模型对镰形棘豆黄酮泡腾片感官评分的拟合度和预测能力较强.其中，A对泡腾片感官评分的影响极显著（P<0.01）；C对泡腾片感官评分有显著影响（P<0.05）；在探讨因素的相互作用时，发现柠檬酸—碳酸氢钠配比与麦芽糊精添加量（AB）之间存在显著的交互作用（P<0.05），表明这两者在影响泡腾片感官评分时并非独立作用.

3.3.3 两两因素交互作用分析

根据等高线形状来评估不同因素间交互作用对泡腾片感官评分的影响，如图2所示，因素A与B的等高线呈椭圆形，表明二者之间的交互作用对泡腾片感官评分产生了显著影响.

3.3.4 最佳工艺的确定与验证

通过Design-Expert 13软件分析，得出镰形棘豆黄酮泡腾片的最佳配方为：镰形棘豆总黄酮提取物6.0%、崩解剂50%（柠檬酸-碳酸氢钠配比1.0∶0.7）、麦芽糊精30.0%、可溶性淀粉9.0%、聚乙烯吡咯烷酮1.5%、硬脂酸镁1.5%、微晶纤维素1.5%、甜菊糖苷0.9%.在此条件下，模型预测感官评分为8.540.经3次重复实验验证，实测平均感官评分为8.500±0.036，与预测值高度吻合，表明所建模型具有良好的精密度与拟合度.

3.4 质量分析结果

基于单因素、Plackett-Burman及Box-Behnken实验，确定镰形棘豆黄酮泡腾片最佳配方为：镰形棘豆总黄酮提取物6.0%，麦芽糊精30.0%，甜菊糖苷0.9%，可溶性淀粉9.0%，微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮与硬脂酸镁各1.5%，崩解剂50.0%（柠檬酸：碳酸氢钠配比为1.0∶0.7）.按此配方所制泡腾片质量分析结果显示：平均片重为（406.0±0.7）mg，片重差异<5%；脆碎度0.74%（<1%）；崩解时间（197.00±3.05）s；发泡量（6.6±0.3）mL；pH值5.1±0.1，均符合药典规定；黄酮含量为（33.40±0.03）mg/g.

3.5 体外抗氧化活性

3.5.1 对DPPH清除能力

根据图3A可知，各样品对DPPH清除率随其质量浓度的增加而呈上升趋势.当质量浓度为10 mg/mL时，镰形棘豆黄酮泡腾片的清除率为78.48%，其IC₅₀值为0.64 mg/mL，约为相同浓度下粗提物的86.01%，提示在制剂过程中，泡腾片的抗氧化成分较粗提物比可能发生了变化，从而部分降低了黄酮组分的抗氧化效果. 10 mg/mL的泡腾片阴性对照对DPPH清除率为13.38%，表明其抗氧化性能相对较弱.实验结果表明，镰形棘豆黄酮泡腾片对DPPH具有一定的清除能力.

3.5.2 对ABTS清除能力

由图3B可知，随着各样品质量浓度的增加，其对ABTS的清除率随之升高.当镰形棘豆黄酮泡腾片的质量浓度达到10 mg/mL时，清除率可达82.33%，其IC₅₀值为0.52 mg/mL，表明镰形棘豆黄酮泡腾片对ABTS具有较强的清除能力，且抗氧化活性优于其对DPPH的清除效果.

3.5.3 对·OH的清除能力

根据图3C可知，当黄酮泡腾片质量浓度达到10 mg/mL时，其对·OH清除率为72.88%，IC₅₀值为1.06 mg/mL，表明镰形棘豆黄酮泡腾片具备一定的·OH清除能力，但抗氧化活性低于其对DPPH和ABTS的清除效果.

4 讨论与结论

泡腾片作为一种新型片剂，具有方便携带、崩解迅速、生物利用度高等特点^［30］.李晓^［31］等采用干法制粒压片法制备了山楂水提物泡腾片，通过单因素和响应面实验优化了山楂水提物泡腾片的配方工艺，在最佳工艺配方条件下，当样品浓度达到10 mg/mL时，DPPH、ABTS、·OH清除率分别达到71.68%，74.03%，67.33%，产品表现出了较高的自由基清除能力.王菲等^［32］采用直接压片法制备了稳定性良好的葡萄籽提取物泡腾片，通过单因素实验和正交实验得到该泡腾片的最佳工艺配方，在该条件下测得葡萄籽提取物泡腾片对DPPH和·OH清除率达57.34%±0.20%和52.69%±0.30%，且室温放置6个月后，清除率无明显降低.代甜甜等^［33］以刺梨为原料，采用粉末直接制粒压片工艺，通过单因素实验和正交实验优化了刺梨泡腾片的最佳工艺配方，在该条件下得到的泡腾片改善了新鲜刺梨酸涩的口感，保留了其原有的营养价值.陶悦等^［34］利用单因素和响应面实验得到火麻仁多肽泡腾片的最佳配方，该配方下的泡腾片具有良好的稳定性.

本研究采用AB-8大孔吸附树脂纯化镰形棘豆总黄酮粗提物，并通过干法制粒压片工艺制备镰形棘豆黄酮泡腾片.以感官评分为指标，经单因素、Plackett-Burman及Box-Behnken实验优化，确定了泡腾片最佳配方.所制泡腾片平均片重、脆碎度、崩解时间、发泡量及pH值均符合《中国药典》标准，表明工艺稳定可行.体外抗氧化实验显示，泡腾片对DPPH、ABTS、·OH的清除活性略低于粗提物，但仍保持较高水平，推测因纯化过程中部分多酚、多糖等抗氧化成分被去除所致.本研究为镰形棘豆的深度开发提供了理论依据，并为后期开展镰形棘豆体内毒性评价和药效学研究提供实践基础.

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