GBP2和STAT1协同调控肝细胞癌的发展

摘要

目的 研究肝细胞癌（HCC）组织中鸟苷酸结合蛋白2(GBP2)的表达及其对HCC的影响机制。方法 选取南昌大学第二附属医院78例（男65例，女13例）HCC患者为研究对象，提取HCC肿瘤组织及癌旁正常组织；采购HCC细胞系（SK-HEP-1、HCCLM3和Huh-7）和正常肝细胞HL7702用于实验；选择4周龄雄性小鼠随机分为shGBP2干扰组（n=5）和shCtrl组（n=5）。分析GBP2在HCC中的表达水平及其与总生存期的关系；用短发夹RNA稳定敲低HCC细胞中的GBP2，并筛选相关性最强的GBP2共表达基因，通过多种体内、外细胞生物学实验研究其对肿瘤细胞的影响并阐明机制。结果 HCC癌组织中GBP2表达水平显著高于癌旁正常组织（P<0.001）,GBP2的表达水平与HCC的分期（P=0.001）和T浸润显著正相关（P=0.001）,GBP2的高表达患者生存期低于低表达患者（P<0.001）。shGBP2干扰组小鼠（GBP2敲除）HCCLM3和SK-HEP 1细胞较shCtrl组小鼠增殖能力减弱（P<0.001）、迁移率显著较低（P<0.001）、凋亡力增强（P<0.01）;shGBP2干扰组小鼠肿瘤生长较shCtrl组慢（P<0.001）且shGBP2组小鼠中的平均肿瘤重量显著轻于shCtrl组（P<0.001）。转录激活因子1(STAT1)和GBP2表达之间的正相关指数最高（r=0.248）,HCC肿瘤细胞（HCCLM3、SK-HEP-1）中STAT1的表达高于正常肝细胞HL-7702(P<0.001)。GBP2过表达HCC细胞凋亡率最低（P<0.001），而STAT1敲除细胞凋亡率最高（P<0.05）。STAT1敲低的HCC细胞增殖能力显著降低（P<0.001）。将GBP2过表达的HCC细胞STAT1敲低后增殖力降低（P<0.001）、迁移力减弱（P<0.05）、凋亡率增加（P<0.001）。结论 GBP2下调可抑制肝癌细胞的增殖、迁移和致瘤能力，GBP2敲低的HCC细胞表现出明显的凋亡增强。HCC患者中GBP2与STAT1的表达呈正相关，STAT1的敲低可部分缓解GBP2过表达对HCC细胞的驱动作用。GBP2和STAT1协同调控HCC的发生发展，可能成为HCC治疗的靶点。

关键词

肝细胞癌 / 鸟苷酸结合蛋白2 / 增殖 / 迁移 / 转录激活因子1