基于网络药理学及实验验证探讨大黄的抗胆汁淤积作用机制

摘要

目的 利用网络药理学方法筛选大黄抗胆汁淤积的活性成分，对其潜在靶点与机制进行整合分析，并通过大鼠体内实验探讨大黄可能的作用机制。方法 从TCMSP数据库中检索、筛选大黄的活性成分及作用靶点，利用GeneCards、OMIM和DisGeNET数据库确定与胆汁淤积相关的疾病靶点，通过Cytoscape 3.7.2软件构建“中药-成分-靶点-疾病”调控网络，并进行GO和KEGG富集分析，预测大黄的抗胆汁淤积作用机制。将30只大鼠随机分为5组:正常对照组（Control组）、ANIT诱导胆汁淤积的模型组（75 mg·kg-1 ANIT灌胃，Model组）、低剂量大黄防治组(75 mg·kg^-1 ANIT+50 mg·kg^-1大黄水提物灌胃，Low组)、中剂量大黄防治组(75 mg·kg-1ANIT+100mg·kg^-1大黄水提物灌胃，Medium组)、高剂量大黄防治组(75 mg·kg^-1 ANIT+150mg·kg^-1大黄水提物灌胃，High组)，每组6只，观察大黄水提物对胆汁淤积大鼠血清学、肝脏损伤和蛋白表达的影响。结果 共筛选出16个活性成分和56个相关潜在靶点，以及30个（30/2608）疾病靶点与大黄抗胆汁淤积相关。PPI网络分析发现TNF、TP53、CASP3、IL1B（IL-1β）等可能是大黄抗胆汁淤积的核心靶点；GO和KEGG分析显示乙型肝炎通路、脂质代谢与动脉粥样硬化通路、脂质代谢与MAPK信号转导通路、p53信号通路以及人类免疫缺陷病毒1型感染通路与大黄抗胆汁淤积作用密切相关。大鼠实验表明，大黄水提物能改善胆汁淤积大鼠的血清生化异常，可显著降低肝组织TNFα和IL-1β水平（P <0.05），可降低肝组织TP53、CASP3、MYC蛋白表达（P <0.05）。结论 大黄通过影响TNF、TP53、CASP3、IL1B（IL-1β）、MYC等靶点基因，以及乙型肝炎通路、脂质代谢与动脉粥样硬化通路、脂质代谢与MAPK信号转导通路、p53信号通路、人类免疫缺陷病毒1型感染通路，来调控TP53、Cleaved-CASP3等信号通路，降低炎症反应，改善细胞凋亡而发挥抗胆汁淤积作用。

关键词

大黄 / 胆汁淤积 / 网络药理学 / 实验验证 / 作用机制 / 动物,实验 / 大鼠