KLF2调控胎盘线粒体功能与不良妊娠结局之间的关系

摘要

目的 探讨Krüppel样因子2(KLF2)调控胎盘线粒体功能与不良妊娠结局之间的关系。方法 选取200例妊娠期女性，根据妊娠结局分为正常妊娠组50例与不良妊娠结局组150例，其中不良妊娠结局组包括妊娠期糖尿病（GDM）、子痫前期（PE）、自然流产各50例。采集胎盘组织，采用qRT-PCR和Western blot检测KLF2表达水平；检测线粒体DNA(mtDNA)拷贝数、线粒体膜电位、ATP含量及活性氧（ROS）水平；计算稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）指数。体外培养HTR-8/SVneo滋养层细胞，构建KLF2过表达模型，通过ChIP-qPCR验证KLF2与靶基因启动子的结合，并检测葡萄糖摄取能力、胰岛素信号通路及炎症因子相关基因表达。结果 与正常妊娠组（对照组）相比，GDM组、PE组、自然流产组胎盘组织KLF2 mRNA及蛋白水平均显著降低（均P<0.001）。不良妊娠结局组胎盘mtDNA拷贝数、线粒体膜电位、ATP含量显著降低，ROS水平及HOMA-IR指数显著升高（均P<0.001）;KLF2 mRNA表达与HOMA-IR呈负相关（r=-0.712,P<0.001），与mtDNA拷贝数呈正相关（r=0.684,P<0.001）。KLF2低表达组不良妊娠风险是高表达组的3.215倍，调整混杂因素后仍为独立危险因素（OR=2.874,P<0.001）。体外实验显示，与空载体组比较，KLF2过表达组mtDNA拷贝数、线粒体膜电位、ATP含量显著升高，ROS水平降低（均P<0.001）;ChIP-qPCR证实KLF2可直接结合PPARGC1A、NRF1、TFAM启动子（富集倍数分别为5.23、4.87、3.95，均P<0.01）;KLF2过表达组葡萄糖摄取能力、IRS1及AKT磷酸化水平显著升高，TNF-α、IL-6、IL-1β mRNA水平显著降低（均P<0.001）。结论 KLF2在不良妊娠结局胎盘组织中表达降低，其通过直接结合PPARGC1A、NRF1和TFAM启动子区域激活线粒体生物发生，改善线粒体功能，同时抑制炎症反应，增强胰岛素敏感性，从而改善妊娠结局。

关键词

KLF2 / 线粒体功能 / 胰岛素抵抗 / 不良妊娠结局

基金资助

河北省医学科学研究课题计划项目（20261177）