DNA修复关键酶在结直肠癌放化疗前后的表达变化及其对治疗抵抗的作用机制

摘要

目的 探讨局部进展期结直肠癌（CRC）新辅助放化疗（nCRT）前后DNA修复关键酶的表达变化及其对治疗抵抗的作用，构建基于修复机制重建评分（RRRS）的预后预测模型，并评估其临床应用价值。方法 对2021年2月至2025年8月在西安国际医学中心医院接受nCRT联合全直肠系膜切除术（TME）治疗的145例局部进展期CRC患者临床病理资料进行回顾性分析。采用免疫组织化学（IHC）法检测治疗前（活检）及治疗后（手术）配对组织中多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)、乳腺癌易感基因1(BRCA1)、X射线修复交叉互补基因1(XRCC1)、RAD51等关键酶表达水平，计算治疗前后免疫组织化学评分（H-score）评分差值（Δ）。根据随访结果将患者分为复发组与非复发组。采用Cox比例风险回归模型筛选复发危险因素并构建RRRS模型。应用Kaplan-Meier法、受试者工作特征（ROC）曲线及决策曲线分析（DCA）评估模型预测效能与临床获益。结果 复发组患者PARP1、BRCA1等修复酶表达评分及Ki-67指数显著高于非复发组（P<0.001）。2组患者治疗后PARP1表达评分均较治疗前显著升高，且复发组治疗后水平显著高于非复发组（P<0.001）。单因素Cox回归分析显示，标准化Δ-BRCA1、Δ-RAD51、Δ-XRCC1、Δ-PARP1等均为复发显著危险因素（P<0.001），限制性立方样条模型提示Δ-BRCA1与复发风险呈线性关联。多因素Cox回归构建的整合模型C-index为0.861，优于临床模型（0.770）。高RRRS组患者3年无复发生存率显著低于低RRRS组（20.5%比93.9%,P<0.001），高RRRS评分是预后不良的独立危险因素（HR=24.419,95%CI:9.402～63.422）。RRRS模型预测术后3年复发风险的曲线下面积（AUC）为0.928，优于临床模型（AUC=0.812）及TNM分期（AUC=0.724）。DCA显示模型在阈值概率15%～60%区间内具有较优的临床净获益。结论 放化疗可诱导CRC肿瘤细胞DNA修复机制重建，关键修复酶的动态上调与治疗抵抗及复发密切相关。基于酶学指标动态变化构建的RRRS模型能有效预测患者预后，结合治疗后BRCA1表达分层有助于筛选可能获益于PARP抑制剂的高危人群。

关键词

结直肠癌 / 新辅助放化疗 / DNA修复 / 多聚ADP核糖聚合酶1 / 乳腺癌易感基因1 / 治疗抵抗 / 预后模型

基金资助

陕西省卫生健康委员会科研项目（2021SF-310）