NLRP3炎症小体在肝病中的研究进展

Research advances in NLRP3 inflammasome in liver disease disorders

摘要

NLRP3炎症小体是一种重要的先天免疫信号复合体，通过激活caspase-1促进IL-1β和IL-18 的释放，触发炎症反应与细胞焦亡。随着对NLRP3炎症小体的深入研究，其异常激活在多种肝病的发生、发展中起关键作用。本文系统综述了NLRP3炎症小体的调控机制及其在病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、肝纤维化和肝癌中的研究进展，以及整合NLRP3炎症小体通过“肠-肝轴”、多通路交互(如TLR4/NF-κB、SIRT1/Nrf2、FLI1/TGF-β/Smad与NLRP3)等在肝病中的作用，并详细介绍了靶向NLRP3的治疗策略，为开发协同疗法提供了新的理论依据和研究方向。

Abstract

The Nucleotide‐binding oligomerization domain‐like receptor‐family pyrin domain‐containing 3 (NLRP3) inflammasome is a crucial innate immune signaling complex that facilitates the release of IL-1β and IL-18 through the activation of caspase-1, thereby triggering inflammatory responses and pyroptosis. With extensive studies on the NLRP3 inflammasome, its aberrant activation has been identified as a key driver of the onset and progression of various liver diseases. Consequently, this review primarily focuses on the regulatory mechanisms of the NLRP3 inflammasome and summarizes recent research advances in viral hepatitis, non-alcoholic fatty liver disease, alcoholic liver disease, autoimmune liver disease, drug-induced liver injury, liver fibrosis, and hepatocellular carcinoma. Furthermore, it highlights the role of the NLRP3 inflammasome in liver diseases via the "gut-liver axis" and its crosstalk with multiple signaling pathways, including TLR4/NF-κB, SIRT1/Nrf2, and FLI1/TGF-β/Smad. This review also systematically discusses therapeutic strategies targeting the NLRP3 inflammasome, providing novel insights into the development of synergistic therapies.

Graphical abstract

关键词

NLRP3炎症小体 / 慢性肝病 / 免疫 / 作用机制 / 细胞焦亡 / 治疗靶点

Key words

NLRP3 inflammasome / chronic liver disease / immunity / mechanism / pyroptosis / therapeutic target

肝脏疾病一直是全球关注的热点话题。据报道全球每年死于肝病的人数有200多万，约占全球总死亡人数的4%，肝病患者中每25例就出现1例死亡^[1]。常见的肝病病因有病毒、乙醇、代谢、免疫、药物等，均可导致肝产生不同程度的炎症；如果炎症未能及时控制，则会进一步恶化为肝硬化、肝癌等终末期肝病。各类肝病在炎症发展过程中，涉及多种炎症信号通路。目前研究较多的包括核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号通路、Toll样受体(toll-like receptor，TLR)信号通路、环磷酸鸟苷-磷酸腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激物(cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes，cGAS-STING)信号通路和NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)信号通路等^[2-4]。其中，NLRP3信号通路直接参与各类肝脏疾病的炎症反应和免疫调节，在肝病的发病机制中发挥着重要的作用，是肝病潜在的重要治疗靶点^[5]。因此，本文就NLRP3炎症小体及其信号通路在肝病领域的最新进展进行综述。

1 NLRP3炎症小体及其调控机制

NLRP3炎症小体属于多蛋白信号复合体，由NLRP3、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1，caspase-1)和凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC)三部分组成，其中NLRP3是模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)中的重要炎症传感器，介导caspase-1的活化和促炎细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-18的成熟与分泌，进而切割消皮素D(gasdermin D，GSDMD)产生GSDMD的N-末端片段，引起细胞焦亡并加剧炎症反应^[6]。NLRP3炎症小体的激活通常需要2个阶段，即启动阶段和激活阶段，见图1。

在启动阶段，TLR4通过胞外结构域识别TLR配体，如脂多糖、病毒RNA等病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)来招募髓样细胞分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)传递信号，从而激活NF-κB，介导NLRP3、pro-IL-1β和pro-IL-18的转录^[7]。启动信号还介导NLRP3的多个翻译后修饰，如蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase，PTP)、c-Jun氨基末端激酶1(c-Jun N-terminal kinase 1，JNK1)和E3泛素连接酶参与的NLRP3磷酸化与泛素化等^[8]。

在激活阶段，NLRP3可被多种刺激激活，包括离子通量(K⁺/Cl^-外排)、Ca²⁺动员、活性氧(reactive oxygen species，ROS)、线粒体功能障碍及溶酶体破坏等^[9]。K⁺外流通过嘌呤能受体P2X7(purinergic receptor P2X7，P2X7)或钾通道双孔域蛋白2(tandem of weak inward-rectifying K⁺ channels 2，TWIK2)解除NLRP3的离子抑制、暴露NACHT结构域，促进其与NEK7结合及寡聚化^[10-11]；Cl^-经细胞内氯离子通道(chloride intracellular channel proteins，CLICs)外排后改变膜电位，增强NLRP3-NEK7静电相互作用^[12]。Ca²⁺动员通过刺激G蛋白偶联钙传感受体(calcium-sensing receptor，CASR)或瞬时受体电位褪黑素2(transient receptor potential melastatin 2，TRPM2)通道升高胞内Ca²⁺，降低cAMP或加剧ROS，从而促进炎症小体组装^[13]。ROS可直接氧化修饰NLRP3诱导寡聚化，或通过破坏Trx-TXNIP结合使硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein，TXNIP)激活NLRP3^[14]。线粒体功能障碍可导致线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)释放或通过线粒体抗病毒信号蛋白(mitochondrial antiviral-signaling protein，MAVS)促进ASC泛素化，进而激活NLRP3^[15]。溶酶体破裂后释放的DAMPs(如尿酸晶体)或组织蛋白酶B可被细胞识别或直接作用于NLRP3，诱导其构象改变和炎症小体组装^[16]。

2 NLRP3炎症小体在各类肝脏疾病中的作用

2.1 病毒性肝炎

病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)等病毒引起的传染性疾病，而NLRP3炎症小体在HBV和HCV中发挥着重要作用^[17]。最新研究发现，HBV的cccDNA存在于细胞核内，其介导的肝细胞损伤会释放DAMPs从而间接激活NLRP3^[18]。乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitis B virus X protein，HBx)是诱导HBV的关键因子，HBx会导致线粒体损伤和ROS增加，从而激活NLRP3加剧肝细胞焦亡与炎症损伤^[19]。另外，有研究表明HBV通过抑制NF-κB的磷酸化和ROS的产生两种方式抑制LPS诱导的NLRP3炎症小体激活，揭示了HBV通过双重抑制削弱NLRP3介导的先天免疫应答，帮助病毒逃避免疫清除，这可能是HBV慢性化的重要原因之一^[20]。

HCV感染依赖胞质复制，免疫相关GTP酶M(immunity-related GTPase M，IRGM)是高尔基体驻留蛋白，在HCV感染后被招募至高尔基体膜表面，通过其GTP酶活性促使ASC从IRGM-高尔基体复合体中解离，并使其CARD结构域与NLRP3的PYD结构域结合，从而直接激活NLRP3^[21]。另外，HCV核心蛋白可通过调节与磷脂酶-C激活相关的钙信号传导从而激活肝脏巨噬细胞中的NLRP3炎症小体，驱动肝脏炎症^[22]。HCV核心蛋白激活NLRP3导致IL-1β持续释放，促进肝细胞增殖和上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，与肝癌侵袭性相关。还会导致线粒体膜电位异常，即使病毒清除，仍可通过线粒体ROS持续激活NLRP3，驱动肝纤维化与肝癌的发生^[23]。

2.2 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是以肝细胞内脂肪过度堆积为特征的肝脏疾病，包括单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化。NLRP3炎症小体已被证明是NAFLD发展的一个重要促成因素^[24]。游离脂肪酸过量累积会导致线粒体β氧化超负荷，线粒体受损持续释放ROS、mtDNA等DAMPs从而激活NLRP3炎症小体，其分泌的IL-1β导致肝细胞损伤和代谢紊乱，进而推动NAFL向NASH进展^[25]。最新研究发现，在棕榈酸诱导的HepG2肝细胞脂变模型中，通过抑制NLRP3减少IL-1β的分泌，从而能够恢复脂质分解并改善胰岛素敏感性，最终减少脂滴沉积^[26]。在另一项NAFLD动物模型研究中，赶黄草提取物通过抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡，减少氧化应激并促进脂质分解，最终减少肝脏脂肪变性，为靶向NLRP3治疗NAFLD提供了实验依据^[27]。

2.3 酒精性肝病

乙醇摄入后，经乙醇脱氢酶和细胞色素P450 2E1代谢生成乙醛并产生大量ROS，ROS会导致线粒体功能障碍释放mtDNA、ATP等DAMPs并激活HMGB1分泌，从而直接激活NLRP3，乙醛也会通过修饰NLRP3蛋白增加其稳定性从而促进炎症小体组装^[28]。HMGB1通过结合TLR4激活下游NF-κB信号通路，上调NLRP3、pro-IL-1β等前体分子的表达，TLR4信号通路激活会导致mtROS增加和组织蛋白酶B的释放，从而促进炎症小体组装。洋地黄酮竞争性结合HMGB1或TLR4，抑制其相互作用从而阻断二者结合，最终抑制NLRP3的组装与活化并降低IL-1β分泌，缓解肝细胞焦亡和肝纤维化^[29]。研究发现，豆甾醇苷一方面抑制p38 MAPK磷酸化减少NF-κB核转位从而降低NLRP3和pro-IL-1β表达，另一方面减少caspase-1活化从而抑制NLRP3炎症小体组装，通过调控p38/NF-κB/NLRP3信号通路减轻乙醇诱导的肝损伤和炎症反应^[30]。在另一项研究中，乙醇破坏肠道屏障功能，导致肠道菌群失调释放LPS。其通过门静脉进入肝激活NLRP3引发炎症级联反应，同时形成“肠-肝”的恶性循环。NLRP3与肠-肝轴的交互机制为临床多靶点协同治疗酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)提供理论依据^[31]。

2.4 自身免疫性肝病

自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，AILD)是一种机体免疫系统异常激活、攻击肝自身组织导致的慢性肝病，主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)。NLRP3炎症小体参与AILD的发生发展，具体机制因疾病类型略有差异，但核心通路一致。

在AIH中主要以肝细胞为主要靶标，肝细胞损伤释放的DAMPs激活NLRP3并释放IL-1β和IL-18，通过招募炎症细胞(如巨噬细胞等)浸润肝小叶，导致肝细胞持续坏死和界面性肝炎^[32]。此外，当PAMPs或DAMPs触发NLRP3炎症小体组装后，NLRP3介导的IL-1β会促进Th17分化，影响Treg/Th17失衡，推动自身免疫性疾病的发生^[33]。在刀豆蛋白A诱导的AIH模型中，紫甘薯多糖一方面通过抑制TLR4/NF-κB信号通路阻断NLRP3炎症小体组装，减轻炎症级联反应；另一方面上调抗氧化酶活性增强ROS清除能力，通过“炎症-氧化应激”双重通路发挥保肝作用，为开发天然药物治疗AIH提供理论依据^[34]。葫芦素E葡萄糖苷通过上调沉默信息调节因子2同源蛋白1(Silent information regulator type 1，SIRT1)的表达激活SIRT1，增强核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)的核转位，进一步激活下游抗氧化基因血红素氧合酶-1，从而减轻氧化应激，促进抗氧化防御，SIRT1激活可协同抑制NF-κB的激活，阻断NLRP3炎症小体组装，葫芦素E葡萄糖苷通过调控SIRT1/Nrf2通路与NF-κB/NLRP3 通路的交互作用，共同协调炎症与氧化应激平衡，为治疗AIH提供新的靶点和思路^[35]。有研究发现，木蝴蝶素A通过抑制NLRP3激活减轻炎症损伤，还通过阻断STAT3磷酸化抑制Th17分化，使得Treg/Th17平衡向Treg倾斜，恢复免疫耐受，通过“抑制炎症小体+调节T细胞平衡”的协同效应阻止疾病进展，靶向NLRP3和调控Treg/Th17平衡可能成为治疗AIH的新策略^[36]。

PBC是一种胆汁淤积性肝损伤疾病，以胆管上皮细胞为主要靶标。胆管上皮细胞损伤后释放胆汁酸，会介导细胞内信号紊乱释放ATP、尿酸结晶等DAMPs从而激活NLRP3，其分泌的IL-1β会招募巨噬细胞、T细胞等浸润胆管周围，形成胆管炎，最终导致胆管结构破坏和胆汁淤积^[37]。赤芍苷能够抑制NLRP3的组装，进而减轻胆管周围炎症浸润、肝星状细胞活化受抑制、胶原沉积减少，最终减轻PBC诱导的肝纤维化^[38]。PBC现有治疗主要以熊去氧胆酸针对胆汁淤积为主，但是对部分患者应答不佳，且难以阻止纤维化进展。NLRP3是连接胆管炎与纤维化的核心分子，因而靶向NLRP3可作为熊去氧胆酸应答不佳患者的补充治疗策略，但是在临床应用中仍面临多重挑战^[39]。尽管多数PBC研究中，胆汁酸会直接激活NLRP3炎症小体导致肝细胞死亡和肝损伤。但是，在慢性胆汁淤积中，肠道菌群失调和肠道屏障功能受损会使得肠道内的细菌代谢物更容易进入肝，从而通过TLR2信号通路激活免疫细胞。而NLRP3在这个过程中作为负向调节因子，抑制TLR2过度激活所驱动的有害炎症反应。NLRP3炎症小体在PBC中扮演着“双向角色”针对NLRP3这一靶点的治疗需要充分考虑患者的疾病分期，在急性胆汁淤积和慢性胆汁淤积中采用不同的治疗策略^[40]。

PSC是一种慢性胆管疾病，以肝内胆汁酸毒性和“肠-肝轴”紊乱为主要靶标。毒性胆汁酸诱导产生的ROS和K⁺外流是激活NLRP3的强效信号，通过激活NLRP3炎症小体会加剧炎症反应，导致胆管上皮细胞损伤和胆管屏障破裂 ，形成“胆汁淤积-NLRP3激活-强烈炎症-更严重淤积”的恶性循环^[41]。菌群失调影响肠道紧密连接蛋白表达减少，肠道通透性增加，导致LPS、细菌DNA等PAMPs通过门静脉进入肝从而激活NLRP3炎症小体加速PSC的进展。这表明NLRP3是肠道菌群失调与PSC进展之间的“桥梁”，联合靶向“肠道菌群-NLRP3”从而为PSC治疗提供新方案^[42]。

2.5 药物性肝损伤

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指由药物或其代谢产物直接或间接导致的肝炎症反应，严重时可发展为急性肝衰竭，且NLRP3炎症小体在DILI的发生发展中起关键作用。对乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)过量时，CYP450酶会将APAP转化为N-乙酰对苯醌亚胺导致氧化应激和线粒体损伤，从而释放ATP激活P2X7受体调节K⁺外流和Ca²⁺内流，激活NLRP3炎症小体进而加剧肝损伤^[43]。淫羊藿苷Ⅱ在线粒体ROS的协同诱导下能够增强NLRP3炎症小体的激活，导致特异质性肝损伤，而NLRP3敲除或用MCC950预处理后可减轻肝损伤，淫羊藿苷Ⅱ的肝毒性机制强调了NLRP3炎症小体在DILI中的重要性^[44]。氯丙嗪、氟西汀等精神药物处理后建立的DILI小鼠模型中，药物会导致线粒体损伤和溶酶体破裂，释放ROS与组织蛋白酶B，从而激活NLRP3炎症小体，加剧肝损伤^[45]。在DILI的最新研究中，药物诱导的NLRP3-caspase-1-GSDMD 通路导致细胞焦亡，同时释放的IL-1β和IL-18会招募中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润肝形成“炎症风暴”，焦亡与凋亡的交互作用最终加剧肝损伤。苯乙基异硫氰酸酯通过靶向抑制NLRP3阻断焦亡，打破焦亡和凋亡的恶性循环，从而减轻肝损伤^[46]。以上研究结果表明，靶向NLRP3阻断炎症与细胞死亡的核心通路，有望突破传统治疗的局限性。

2.6 肝纤维化

肝纤维化(liver fibrosis，LF)是指肝细胞外基质的弥漫性过度沉积与异常分布，是肝对慢性损伤的病理性修复反应，其核心是肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)激活并过度分泌细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，肝纤维化也是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤。NLRP3炎症小体驱动炎症反应和HSC活化，从而增加胶原蛋白的表达和ECM的合成，最终加剧肝损伤并促进肝纤维化的发生，NLRP3是连接肝损伤与纤维化的关键分子节点^[47](图2)。研究发现，白芍总苷一方面通过上调Friend白血病整合因子1(friend leukemia integration 1，FLI1)的表达从而抑制NLRP3激活，减少IL-1β的分泌进而阻断炎症级联反应。另一方面通过抑制TGF-β/Smad通路的信号传导减少ECM的沉积，从而抑制HSC活化延缓肝纤维化进展。此外，还能够增强抗氧化酶活性，缓解氧化应激对肝细胞的损伤。白芍总苷同时调控FLI1/NLRP3轴、TGF-β/Smad通路和氧化应激，实现“抗炎-抗纤维化-肝细胞保护”的多通路协同作用，克服了传统单一靶点药物的局限性^[48]。在最新研究中，TLR2信号通过MyD88激活NF-κB，同时又激活细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)磷酸化。NF-κB激活会直接结合NLRP3基因的启动子，促进其转录和炎症小体组装，而ERK可增强NLRP3的表达，二者形成正反馈循环。白藜芦醇通过双重抑制TLR2/MyD88/ERK和NF-κB/NLRP3两条通路，阻断巨噬细胞驱动的炎症-纤维化级联反应，其多靶点特性为肝纤维化治疗提供新策略^[49]。

2.7 肝细胞癌

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的发生发展与慢性炎症、免疫调节紊乱密切相关，而NLRP3在其中扮演着“双面角色”。多数研究认为其促炎特性会创造利于肿瘤发生的微环境；然而，也有证据表明它可能通过诱导细胞焦亡抑制肿瘤。

一方面，NLRP3释放的IL-1β和IL-18会上调肿瘤相关基因的表达，促进肝癌细胞的增殖、存活与侵袭转移。同时招募M2型巨噬细胞和髓系来源抑制细胞浸润肿瘤组织，从而重塑肿瘤微环境驱动慢性炎症向肝癌的转化^[50]。研究发现，IL-1受体相关激酶1(interleukin-1 receptor-associated kinase 1，IRAK1)通过调控NLRP3炎症小体发挥促癌作用。肿瘤相关巨噬细胞表面的TLR通过识别肿瘤微环境中的PAMPs或DAPMs后招募MyD88形成MyD88-IRAK1复合物，从而激活NLRP3炎症小体。其分泌的IL-1β、IL-18进一步通过NF-κB信号促进肿瘤相关巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化，同时诱导肿瘤细胞EMT增强其迁移和侵袭能力。IRAK1通过“TLR-IRAK1-NLRP3-IL-1β/IL-18”轴促进HCC发展，该研究为HCC的治疗提供了多维度的干预策略^[51]。

另一方面，NLRP3介导肿瘤细胞焦亡会诱导免疫原性细胞死亡，从而激活适应性免疫。其分泌的IL-1β通过上调T细胞表面趋化因子受体增强其向肿瘤部位的迁移能力，强化抗肿瘤免疫应答。而IL-18可直接增强自然杀伤细胞的细胞毒性，促进其对肝癌细胞的识别与清除，二者协同发挥抗肿瘤作用^[52]。华蟾素通过激活NADPH氧化酶4(NADPH oxidase 4，NOX4)导致ROS水平升高从而激活NLRP3炎症小体，NLRP3介导的细胞焦亡导致肝癌细胞裂解死亡，直接抑制其增殖能力，焦亡过程中释放的促炎因子会抑制肝癌细胞EMT从而减弱其迁移和侵袭能力。华蟾素通过靶向NOX4/NLRP3/GSDMD通路增强肝癌细胞焦亡来抑制肿瘤，为新型HCC药物开发提供新策略，尤其是对索拉非尼耐药患者^[53]。

综上所述，靶向NLRP3炎症小体可能是治疗HCC的新方向，而NLRP3在HCC促癌和抑癌的转变过程仍需要进一步研究，从而阐明其具体作用机制。此外，其他炎症小体在HCC中的具体作用也是未来需要探讨的方向。

3 结语

近年来，随着对NLRP3炎症小体激活机制及其下游信号通路的深入研究，其在肝病领域的作用逐渐明晰，NLRP3炎症小体刺激剂和抑制剂以及在各类肝病中的作用机制均已开展研究，为肝病的治疗提供了新的靶点。在病毒性肝炎中，NLRP3炎症小体通过识别病毒蛋白(如HBx等)被激活，促进炎症反应，加剧肝细胞损伤。然而，过度激活可能导致慢性炎症和纤维化。在NAFLD和ALD中，脂毒性、氧化应激和线粒体功能障碍均可激活NLRP3，驱动肝脏炎症和脂肪变性向纤维化发展。AILD和DILI中，NLRP3的活化与异常免疫应答和药物代谢产物的毒性作用相关，进而导致肝细胞凋亡和炎症浸润。在肝纤维化阶段，NLRP3通过促进HSC的活化，加速细胞外基质沉积。而在HCC中，NLRP3的双重作用尤为突出：早期可能通过炎症促进肿瘤发生，而后期可能通过调控肿瘤微环境抑制肿瘤进展。NLRP3的功能实现依赖与多通路的互相作用：其激活需NF-κB通路先提供前体蛋白合成的“起始信号”，与焦亡通路交叉，通过GSDMD介导肝细胞焦亡放大肝损伤。受代谢通路调控，如肠道菌群失调导致“肠-肝”的恶性循环。此外，TLR4-MyD88通路可通过协同信号增强NLRP3活性，形成炎症放大网络；TLR2/MyD88/ERK和NF-κB/NLRP3两条通路亦可形成正反馈循环，加剧肝脏炎症；FLI1/NLRP3轴、TGF-β/Smad通路和氧化应激的多通路协同作用，驱动肝纤维化的发展。综上，NLRP3炎症小体在肝病中扮演复杂而关键的角色，其与多种通路的互作不仅深化了对肝病机制的理解，也为新型治疗策略提供了重要靶点。

NLRP3炎症小体的激活是多种肝病共同的分子枢纽，其具体作用机制在不同肝病类型、不同细胞类型乃至疾病不同阶段展现出显著的异质性与复杂性，因此在临床应用上存在难度。首先，NLRP3在不同肝病乃至同一疾病不同阶段作用的异质性甚至矛盾性，是药物开发的首要难点。例如，在HBV感染中，是应该抑制还是增强NLRP3活性，取决于治疗目标是清除病毒还是减轻炎症损伤，这意味着未来的治疗策略需要精准区分疾病类型、阶段和细胞靶点。其次，NLRP3作为天然免疫系统的核心传感器，长期抑制可能增加机体对感染的易感性，损害正常的免疫防御系统。最后，NLRP3相关抑制剂在临床应用中存在不良反应，如何解决这一难题并实现临床转化是一项严峻挑战。

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基金资助

北京市自然科学基金面上项目(7232322)