双样本孟德尔随机化分析炎症因子与骨关节炎的因果关系

Two-sample Mendelian randomization analysis for causal relationships between inflammatory factors and osteoarthritis

摘要

背景 研究发现炎症因子跟骨关节炎(osteoarthritis，OA)的进展存在很大关系，但炎症因子与OA的发生关系尚不明确。 目的 利用孟德尔随机化(mendelian randomization，MR)分析91种炎症因子与OA之间的因果关系。 方法 获取91种炎症因子和OA的全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)数据，以逆方差加权法(inverse-v weighted，IVW)为主，Egger回归法(MR-Egger)等其他4种方法作为补充评价因果效应；再使用Cochran Q、MR-PRESSO、MR-Egger截距检验和留一法对分析评估结果进行敏感性分析。 结果 MR分析共鉴定出5种炎症因子，分别为趋化因子配体4(chemokine ligand 4，CCL4)、趋化因子配体23(CCL23)、肿瘤坏死因子相关凋亡性配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)、趋化因子配体11(CCL11)、白细胞介素20受体α(interleukin-20 receptor α，IL-20Rα)，均与OA的关联效应值差异具有统计学意义(P＜0.05)。IVW：CCL4(OR=1.002 6，95% CI：1.000 8 ~ 1.004 5)、CCL23(OR=0.997 7，95% CI：0.995 5 ~ 0.999 8)；TRAIL(OR=0.996 9，95% CI：0.994 4 ~ 0.999 3)；CCL11(OR=0.996 9，95% CI：0.993 9 ~ 0.999 9)；IL-20Rα(OR=0.995 8，95% CI：0.991 8 ~ 0.999 8)；Cochran Q检验未发现异质性，MR-PRESSO检验未检出离群值，MR-Egger截距检验显示结果无水平多效性，留一法分析进一步支持结果的稳健性。 结论 MR分析结果支持炎症因子和OA存在潜在的因果关系，其中CCL4是OA的危险因素，而CCL23、TRAIL、CCL11、IL-20Rα则为保护因素。

Abstract

Background Studies have found that inflammatory factors are closely associated with the progression of osteoarthritis, but the relationship between inflammatory factors and osteoarthritis (OA) remains unclear. Objective To analyze the causal relationship between 91 inflammatory factors and OA using Mendelian randomization (MR). Methods Genome-wide association study (GWAS) data of 91 inflammatory factors and OA were obtained. The inverse variance weighted method (IVW) was used as the main method, and four other methods, including MR-Egger regression, were used as supplementary methods to evaluate the causal effect. Sensitivity analysis was conducted using Cochran Q, MR-PRESSO, MR-Egger intercept test, and leave-one-out analysis. Results MR analysis identified five inflammatory factors significantly associated with OA (all P＜0.05): chemokine ligand 4 (CCL4), chemokine ligand 23 (CCL23), tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), chemokine ligand 11 (CCL11), and interleukin-20 receptor α (IL-20Rα). The IVW method yielded the following odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs): CCL4 (OR=1.002 6, 95% CI: 1.000 8 - 1.004 5), CCL23 (OR=0.997 7, 95% CI: 0.995 5 - 0.999 8), TRAIL (OR=0.996 9, 95% CI: 0.994 4 - 0.999 3), CCL11 (OR=0.996 9, 95% CI: 0.993 9 - 0.999 9), and IL-20Rα (OR=0.995 8, 95% CI: 0.991 8 - 0.999 8). Sensitivity analyses showed no evidence of heterogeneity (Cochran's Q test), outliers (MR-PRESSO test), or horizontal pleiotropy (MR-Egger intercept test), with leave-one-out analysis further confirming the robustness of the results. Conclusion MR analysis supports potential causal relationships between these inflammatory factors and OA, identifying CCL4 as a risk factor and CCL23, TRAIL, CCL11, and IL-20Rα as protective factors.

Graphical abstract

关键词

炎症 / 炎症因子 / 骨关节炎 / 孟德尔随机化 / 全基因组关联研究

Key words

inflammation / inflammatory factors / osteoarthritis / Mendelian randomization / genome-wide association study

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是常见的关节慢性退行性疾病，是导致慢性疼痛和残疾的主要原因之一^[1]。主要表现为关节软骨损伤、骨赘形成、软骨下骨硬化等^[2]。目前，全球范围内约6亿人患有OA，女性多于男性，且随着年龄患病率逐渐增高^[3]。OA与年龄、性别、遗传、外伤、肥胖等危险因素相关，还与职业、生活行为、肠道菌群、营养物质、细胞因子等多种因素相关^[4]。越来越多的证据表明，炎症在OA的发生发展中发挥着关键作用。例如，白细胞介素-1β(interleukin-1 beta，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)在OA的发病机制中起着重要作用，并有望成为缓解OA疼痛的治疗靶点^[5-8]。尽管这些观察性研究探讨了炎症因子在诊断和治疗OA方面的作用，但其结果可能会受到混杂变量或反向因果关系的影响，从而存在一定争议。因此，OA与炎症因子间的关系需进一步阐明。

孟德尔随机化(mendelian randomization，MR)是通过分析数据中的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)来探索疾病与危险因素之间因果关联的新方法^[9]。这种分析方法利用SNP的随机分配特点，将其作为工具变量进行分析，可有效减少混杂因素、测量误差和反向因果关系，从而大大提高研究结果的可靠性。基于此，本研究通过评估炎症因子与OA之间的因果关系，为OA的预防和治疗提供实验基础和理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究设计

本研究采用MR方法，选择91个炎症因子作为暴露，与这91个炎症因子显著相关的SNPs作为工具变量，OA作为结局变量。为了筛选出可靠的工具变量，得到可靠的结果，本研究进行的MR分析需要满足以下3个关键假设：(1)作为Ⅳ选择的遗传变异与暴露因素强相关(关联性假设)；(2)遗传变异不得与任何混杂因素有关(独立性假设)；(3)遗传变异仅通过暴露因素影响结局(排他性假设)^[10]。见图1。

1.2 数据来源

本研究使用了从GWAS数据库中提取的两个数据集。91种循环炎症因子的GWAS数据集来自Olink Target平台对14 824例欧洲血统参与者的91种炎症相关血浆因子的全基因组蛋白数量性状位点研究(GWAS编号为GCST90038686)^[11]。OA的GWAS数据可在FinnGen数据库(https://gwas. mrcieu.ac.uk)中公开获取，数据ID号为finngen_-R11_-M13_-OSTEOARTHRITIS。该OA数据集涵盖了约9 587 836个SNP和484 598例个体，其中包括疾病组(n=39 515)和健康对照组(n=445 083)^[12]。

1.3 强IVs的筛选

本研究中，鉴于与炎症因子相关SNP位点难以满足传统的统计显著性阈值P＜5×10^-8，将其放宽至P＜5×10^-5。为确保筛选出的遗传变异具有独立性，引入了连锁不平衡的标准，设定参数为r²=0.001和窗口长度kb=10 000。为了进一步验证这些工具变量的有效性，利用F=R² (N-k-1)/K (1-R²)计算每个SNP的F值，R²表示所选SNP的累积解释方差，计算公式如下：R²=(2×EAF× (1-EAF) ×β ²)/[(2×EAF× (1-EAF) ×β ²) + (2×EAF× (1-EAF) ×N× SE²)]，其中N表示暴露样本数量，EAF表示效应等位基因频率，β表示效应值，SE表示标准误差^[13]。F统计量值小于10的工具变量被认为是弱工具，从MR分析中排除。

1.4 敏感性分析

为确保结果的准确性，本研究采用了多种检验方法。(1)使用Cochran's Q检验进行异质性评估，若P＞0.05，表明不存在显著异质性。(2)采用MR-Egger截距检验来评估基因水平的多效性；当截距值接近0且P＞0.05时，认为水平多效性不存在，从而支持排他性假设的成立。(3)采用MR-PRESSO全局检验检测潜在的离群值^[14]，而留一法则通过逐一剔除Ⅳ并重新计算剩余Ⅳ的MR结果，以评估特定Ⅳ对整体MR结果的敏感性。如果剔除某个Ⅳ后其余Ⅳ的MR估计值与总体结果存在显著差异，则提示MR结果对该Ⅳ具有较强的敏感性。

1.5 统计学方法

本研究中，我们主要采用IVW方法来探讨炎症因子与OA之间的因果关系，即通过计算每个SNP的Wald比率来评估每个SNP对RA的因果效应。此外，为了增强分析的稳健性，我们还运用了多种MR分析方法，包括MR-Egger、WME、VW以及SM法，以全面评估炎症因子与OA之间的潜在关联。MR-Egger法虽然在统计学上可能不如其他方法强大，但它在识别潜在的方向偏差和效应大小方面具有独特优势^[15-16]。结果以优势比(OR)及95%可信区间(CI)表示。OR＞1表示暴露与结局呈正相关，OR＜1表示暴露与结局呈负相关，P＜0.05则表明差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 强IVs

最终纳入152个SNP用于双样本MR分析，其中，CCL4有34个SNP，CCL23有35个SNP，TRAIL有37个SNP，CCL11属26个SNP，IL-20Rα20个SNP。F值均＞10，符合MR的关联性假设。

2.2 炎症因子与OA的因果效应

正向MR结果以IVW为主的分析提示：CCL4与OA呈正相关(OR=1.002 6，95% CI：1.000 8 ~ 1.004 5)；CCL23(OR=0.997 7，95% CI：0.995 5 ~ 0.999 8)、TRAIL(OR=0.996 9，95% CI：0.9944 ~ 0.999 3)、CCL11(OR=0.996 9，95% CI：0.993 9 ~ 0.999 9)、IL-20Rα(OR=0.995 8，95% CI：0.9918 ~ 0.999 8)均与OA呈负相关。见表1。反向MR结果未发现OA与CCL4、CCL23、TRAIL、CCL11、IL-20Rα存在因果关系(均P＞0.05)。

此外，本研究还使用了IVW、加权中位数法、加权模式法、简单中位数法、MR Egger回归法对结果进行补充验证，5种方法的结果一致(OR均＜1或OR均＞1)，且5种方法的回归线方向基本一致，证明因果关系具有一定的稳定性，见图2。

2.3 敏感性分析

异质性检验：Cochran Q检验结果显示，所纳入SNP之间无异质性(CCL4：P=0.646 4；CCL23：P=0.595 9；TRAIL：P=0.037 9；CCL11：P=0.581 6；IL-20Rα：P=0.256 7)。水平多效性：MR-Egger回归截距的结果显示，炎症因子和OA之间的相关性无水平多效性(CCL4：截距=0.000 1，P=0.428 3；CCL23：截距=0.000 3，P=0.187 3；TRAIL：截距=0.000 1，P=0.606 6；CCL11：截距=-0.000 1，P=0.577 4；IL-20Rα：截距=4.749 9，P=0.930 1)。可认为排他性假设成立，证明因果关系稳健。MR-PRESSO全局检验没有发现离群值。此外，漏斗图中各个SNP所代表的点大致呈对称分布，表明受潜在偏倚影响的可能性小，见图3。

MR-PRESSO分析及留一法结果显示，单个SNP剔除前和剔除后的效应量没有较大的差异，提示不存在对MR估计结果产生显著影响的单个SNP，表明因果关系具有一定的稳定性，见图4。

3 讨论

OA是常见退行性疾病，我国患者超1.3亿^[17]。OA典型症状为关节疼痛、肿胀及活动能力下降，均与炎症相关^[18-19]。因发病机制不明，治疗和预后存在挑战，严重影响患者生活质量。近年研究多聚焦于炎性细胞因子在OA中的作用。炎症是OA滑膜炎及软骨、骨破坏的关键^[20]。炎性细胞因子和趋化因子可引发关节炎症与免疫反应，推动OA发展，其中TNF-α、IL-1β和IL-6尤为突出^[21]。但观察性研究受混杂因素影响，难证二者直接因果关联。本研究采用能规避混杂因素的MR，分析91种循环炎性细胞因子与OA的因果关系，发现5种相关因子：CCL4为危险因素，CCL23、TRAIL、CCL11、IL-20Rα为保护因素。

CCL4(巨噬细胞炎性蛋白1β，MIP-1β)可直接作用于软骨细胞，促使其产生促炎细胞因子和基质金属蛋白酶，进而推动软骨基质降解，导致软骨破坏，助力OA的病理进程^[22]。在OA患者的滑膜组织中，CCL4表达水平升高，通过与其受体CCR5结合，激活NF-κB等信号通路，激发炎症反应，促使软骨细胞凋亡以及活性氧水平上升，进一步加速软骨损伤和退化^[23]。CCL4还能通过调节骨重塑过程中的破骨细胞和成骨细胞活性，加重OA的骨病变。此外，CCL4可激活NLRP3炎症小体，促使促炎细胞因子成熟释放，强化炎症反应，加重OA病理损伤。在去卵巢骨质疏松合并OA小鼠模型中，阻断CCL4信号通路可减轻滑膜炎症，缓解软骨破坏，改善骨密度和骨小梁结构。对老年OA患者血液检测发现，其血清CCL4水平较健康人群明显升高^[24]。诸多证据显示CCL4及其相关信号通路是OA的关键致病因素和潜在干预靶点，但具体作用机制仍需深入探究。

CCL23(骨髓造血祖细胞抑制因子，MPIF-1)，转录组分析显示，CCL23 是OA和类风湿关节炎的共同保护性细胞因子^[25]。它可调节免疫细胞功能，抑制炎症因子的产生和释放。CCL23还能通过激活免疫细胞中的AK/STAT通路，发挥抗炎作用，减轻关节炎症，此外CCL23与免疫细胞的相互作用也有助于维持关节内环境的稳定。在OA患者血液中CCL23的表达水平显著高于健康人群，这表明其在OA的免疫调节中具有重要作用。但具体机制仍需深入研究。

TRAIL(凋亡素2配体，APO2L)共有6种受体，其中受体DcR1可作为竞争性抑制剂阻止DR4和(或)DR5与TRAIL的结合，抑制凋亡信号^[26]。骨保护素受体作为肿瘤坏死因子受体超家族的新成员，是一种分泌型糖蛋白，与TRAIL结合后不传递凋亡信号，可防止或减缓软骨和骨破坏^[27]。滑膜炎在OA发病机制中起关键作用，是软骨退化的原因之一。关节软骨和骨组织的损害与滑膜细胞过度增生活化及凋亡不足有关。因此，延缓甚至抑制滑膜细胞异常增殖，诱导其凋亡是治疗OA的重要策略。研究显示，在实验动物模型中，注射TRAIL可缓解关节炎进展^[29]。进一步研究发现，TRAIL通过抑制T细胞活化，延缓关节炎进展^[29]。

CCL11(嗜酸性粒细胞趋化因子1，Eotaxin-1)其可能具有潜在的骨保护作用^[30]。近年研究表明CCL11是衰老相关疾病的潜在生物标志物^[31-32]。它主要通过与白细胞表面的CCR3受体结合，参与调节炎症反应，在肥大细胞、嗜酸性粒细胞、Th2 细胞等免疫细胞募集过程中发挥关键作用。CCR3作为跨膜G蛋白偶联受体，可激活影响细胞骨架重排的信号通路，驱动细胞迁移^[33]。此外，在OA软骨组织中，CCR3表达上调，CCL11/CCR3 信号通路激活会加剧软骨破坏，且RANKL刺激破骨细胞前体细胞中 CCR3表达，使破骨细胞迁移增强，骨吸收增加。这表明CCL11在OA进程中具有一定保护作用，但具体机制仍需深入探究。

IL-20R(白细胞介素20受体1，IL-20R1)可能具有潜在的骨保护作用。IL-20是促炎因子，可诱导滑膜成纤维细胞和软骨细胞产生活性氧、促炎因子及基质金属蛋白酶，导致软骨基质降解，但IL-20R在OA中也具有保护作用，可减轻炎症反应，保护关节组织。靶向IL-20及其受体的治疗策略有望缓解OA进展并改善患者生活质量^[34]。相关研究如下：在OA患者的滑膜组织和软骨中，IL-20及其受体的表达显著增加，且与疾病严重程度相关^[34]。动物实验显示，使用抗IL-20单克隆抗体可减轻手术诱导的骨关节炎模型小鼠的炎症和软骨破坏^[35]。此外，IL-20Rα基因多态性与OA的易感性相关，进一步支持了IL-20R在OA发展中的重要作用。IL-20作为一种多效性促炎细胞因子，可增强炎症、趋化性和血管生成，可能通过调节RANKL/RANK轴在破骨细胞生成中起关键作用，由此推测靶向IL-20可能显著缓解关节炎的严重程度。同时，IL-20是TNF-α、IL-1和IL-6的上游调节因子，抗IL-20抗体不仅能中和IL-20，还能中和TNF-α、IL-1和IL-6，从而降低关节炎严重程度，防止骨破坏及骨丢失^[36]。综上所述，IL-20及其受体在OA的发病机制中具有双重作用，在特定条件下发挥保护作用，具有成为治疗靶点的潜力，但具体机制仍需深入研究。

本研究使用MR分析暴露与结局之间的因果关系。虽然能够有效排除混杂因素的干扰，但本研究仍有一定的局限性：(1)本研究依赖于公开的遗传数据，这些数据可能在样本量、群体多样性及与炎性细胞因子和OA相关的遗传变异覆盖率方面受到限制。(2)本研究使用的GWAS数据集主要来自芬兰居民，缺乏其他种族群体的数据，这可能会导致估计结果有偏差，并影响本研究结果的普适性。(3)OA在一定程度上受性别的影响，女性多发，本研究没有区分男性和女性，需要在分析单性别人群时予以考虑。(4)本研究无法全面评估独立性和排他性假说，这有可能导致偏差。未来的研究应采用可重复独立队列研究的方法，以便在复杂的基因-疾病相互作用中更深入地了解OA的发病机制。

综上，本研究通过对91种炎性细胞因子与OA之间的因果关系进行分析，发现炎症因子和OA存在潜在的因果关系，其中CCL4是OA的危险因素，而CCL23、TRAIL、CCL11、IL-20Rα则为保护因素。

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基金资助

上海市浦东新区卫生健康委员会优秀青年医学人才培养计划(PWRq2021-45)

上海市浦东新区卫生系统重点学科(PWZxk2022-09)

上海市浦东新区公利医院青年英才(GLRq2020-06)