过继混合淋巴细胞免疫治疗在中老年浆细胞瘤中的长期疗效及安全性

Long-term clinical outcomes and safety of adoptive mixed lymphocyte immunotherapy in middle-aged and elderly patients with plasma cell neoplasms

摘要

背景 浆细胞瘤不可治愈，生存期随年龄增加而逐步降低。尤其是老年多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者，免疫缺陷更严重，合并多种并发症可显著影响预后。目前临床缺乏高龄浆细胞瘤患者可长期耐受、温和的过继免疫细胞治疗研究。 目的 探索基于CD16抗体预激活的过继混合淋巴细胞(adoptive mixed lymphocyte，mixT)免疫治疗对于浆细胞瘤的长期疗效及安全性。 方法 纳入2009年1月1日至2024年12月30日解放军总医院第二医学中心血液病科6例长期规律接受mixT免疫治疗的浆细胞瘤患者，包括4例MM、1例冒烟型多发性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma，SMM)、1例巨灶型多发性骨髓瘤(macrofocal multiple myeloma，MFMM)。将符合质量标准的mixT细胞通过静脉注射到患者体内。每月输注1次，输注12次以上。观察患者mixT细胞表型变化、生存情况，评估患者疾病状态，输注前后生活质量、肿瘤相关指标等，并观察不良反应。 结果 6例患者初诊中位年龄65.5 (范围：52 ~ 77)岁，截至随访中位年龄80.5 (范围：55 ~ 84)岁，中位输注次数53 (范围：18 ~ 189)次，培养后CD3⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、NKT细胞比例较培养前明显升高。中位无进展生存时间(progression-free survival，PFS)及总生存时间(overall survival，OS)未达到。至2024年12月30日，1例因疾病进展死亡，4例达到完全缓解(complete remission，CR)，1例达到严格完全缓解(stringent complete remission，sCR)。2年PFS率为83.3%，2年OS率为83.3%。mixT细胞输注12疗程后，患者的生活质量改善，β2微球蛋白水平下降(P＜0.01)。LDH呈下降趋势，但无统计学意义。1例MFMM患者的骨破坏在mixT治疗后明显改善。输注过程中偶有一过性低热和(或)疲乏。 结论 初步探索显示mixT作为一种安全有效的过继性免疫细胞疗法，长期治疗可能帮助中老年浆细胞瘤患者提高免疫功能、促进疾病缓解、提高生活质量，并减轻骨破坏和改善长期预后。

Abstract

Background Plasma cell neoplasms remain incurable, with survival rates progressively declining with age. Particularly in elderly patients with multiple myeloma (MM), severe immunodeficiency and multiple comorbidities significantly worsen prognosis. There is a lack of research on long-term tolerated, gentle adoptive immunotherapy for elderly patients with plasmacytoma. Objective To investigate the long-term efficacy and safety of adoptive mixed lymphocyte (mixT) immunotherapy based on CD16 antibody pre-activation for plasma cell neoplasms. Methods This study enrolled 6 patients with plasmacytoma who received long-term regular mixT immunotherapy at the Department of Hematology, the Second Medical Center of PLA General Hospital from January 1, 2009 to December 30, 2024, including 4 MM cases, 1 smoldering myeloma (SMM) case, and 1 case of macrofocal multiple myeloma (MFMM). MixT cells meeting quality standards were administered to patients intravenously. Infusions were performed once per month for more than 12 cycles. The phenotypes of patients' mixT cells were observed by flow cytometry, Kaplan-Meier methods were applied to plot survival curves and assess disease status, and quality of life and tumor markers before and after infusion were measured by T-test, and adverse reactions were monitored. Results Among the 6 patients, the median age at initial diagnosis was 65.5 (range: 52 - 77) years, and the median age at the last follow-up was 80.5 (range: 55-84) years. The median number of infusions administered was 53 (range: 18 - 189). After culture, the proportions of CD3⁺ T cells, CD8⁺ T cells, and NKT cells were significantly higher than those before culture. The median progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were not reached. As of December 30, 2024, 1 patient died due to disease progression, 4 cases achieved complete response (CR), and 1 case achieved stringent complete response (sCR). The 2-year PFS rate was 83.3%, and the 2-year OS rate was 83.3%. After 12 courses of mixT cell infusion, patients showed improved quality of life, with a decrease in β2-microglobulin (P＜0.01). LDH showed a downward trend without significant difference. Bone destruction in 1 patient with MFMM was significantly improved after mixT therapy. Transient low-grade fever and/or fatigue occurred occasionally during infusions. Conclusion Preliminary exploration indicates that mixT, as a safe and effective adoptive immunocyte therapy, long-term mixT treatment may help middle-aged and elderly patients with plasmacytoma enhance immune function, promote disease remission, improve quality of life, alleviate bone destruction, and improve long-term prognosis.

Graphical abstract

关键词

浆细胞瘤 / 多发性骨髓瘤 / 中老年 / 过继免疫细胞治疗

Key words

plasmacytoma / multiple myeloma / middle-aged and elderly / adoptive immunotherapy

浆细胞瘤是以克隆性浆细胞肿瘤性增殖为特征的一类疾病，可表现为孤立性浆细胞瘤，亦可累及多处病灶，表现为多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)。MM是高收入国家中第二常见的血液系统恶性肿瘤^[1]。尽管在骨髓瘤靶向和免疫调节剂时代患者预后有了显著改善，但在很大程度上仍然无法治愈^[2]。约20%的新诊断患者预后明显较差^[3]。在过去10 ~ 15年，老年患者治疗效果并未像年轻患者那样得到显著改善，他们对多药联合治疗方案的耐受性较低^[1,4]。骨髓瘤预后差与免疫缺陷有关，包括T细胞耗竭、分化异常等变化^[2]。在MM患者中，NK细胞的数量和功能均受到抑制，导致对骨髓瘤细胞的免疫监视和清除能力降低。随年龄增长，CD3⁺ T细胞计数、CD3⁺CD8⁺ T细胞计数、CD4⁺CD45RA⁺ T细胞计数等降低^[5]。成熟NK细胞在50岁以后，其数量显著下降，毒性通常会降低^[6-7]。过继细胞免疫治疗作为浆细胞瘤患者可耐受的治疗方法，可提升免疫力，改善预后^[8]。既往的过继细胞免疫研究通常输注次数有限，多疗程输注后的长期疗效与安全性方面的数据尚不充分。为探索长疗程输注治疗的临床效果，本研究基于特异性激活CD16⁺免疫细胞亚群的方法，制备出具有增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)功能的混合淋巴(mixT)细胞，对中老年浆细胞瘤患者进行反复多疗程输注，旨在评估该疗法的长期疗效与安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性分析2009年1月1日至2024年12月30日解放军总医院第二医学中心血液病科接受mixT细胞输注治疗的浆细胞瘤患者的临床资料。纳入标准：(1)符合国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group，IMWG)的浆细胞瘤诊断标准，MM的临床分期使用国际分期系统(International Staging System，ISS)分期系统确定；(2)年龄＞50岁；(3)每月mixT细胞输注1次，输注12次以上。排除标准：(1)输注过程＜12次；(2)不愿意或不耐受mixT细胞治疗；(3)病历资料不完整。该研究经解放军总医院医学伦理委员会批准(编号：S2025-597-01)，且符合赫尔辛基宣言，纳入研究对象均签署知情同意书。

1.2 mixT细胞的制备

从60 mL患者全血中分离外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMC)后，进行体外扩增培养：将抗CD16单克隆抗体稀释至5 μg/mL，取25 cm²小瓶，加入2 mL稀释后的抗CD16单克隆抗体，轻轻晃动，使液体均匀平铺于瓶底，置于4℃过夜备用。将PBMC加入预先制备好的CD16单克隆抗体包被25 cm²培养瓶中，其中包含人白介素2，放置于37℃，5% CO₂的孵箱中培养24 h。离心后弃去上清液，得到细胞悬液，离心条件为转速1 000 rpm，离心时间10 min。细胞悬液倒入75 cm²培养瓶中，继续培养。72 h后转入175 cm²培养瓶中，液体总量达200 mL，放置于37℃，5% CO₂的孵箱中培养7天。将培养瓶取出，拍打细胞尽量从瓶底脱落，将细胞悬液置入培养袋中，并补充培养基，将所述培养袋放置于37℃，5% CO₂的培养箱中培养7 d；培养袋采用1.5 L的规格。扩增后细胞数为(3 ~ 5)×10⁹。抗肿瘤细胞活性通过流式细胞学检测细胞颗粒酶，穿孔素的表达来判定。具体流程为在细胞染色前调整细胞浓度至1×10⁶ /mL。(1)封闭非特异性结合：向细胞沉淀中加入100 μL含1% BSA的PBS(封闭液)，室温孵育10 min；(2)加入表面荧光抗体：根据需求加入T细胞表面标志物抗体(如抗人CD3-APC、CD4-FITC、CD8-PE-Cy7)，轻轻混匀，4℃避光孵育20 min(避免抗体淬灭)；(3)洗涤：加入1 mL PBS，1 200 rpm离心10 min，弃上清，重复1次，去除未结合的表面抗体；(4)加入1 mL商品化的破膜固定剂，避光孵育30 min；(5)加入1 mL破膜缓冲液，1 200 rpm离心10 min，弃上清，重复1次，去除残留固定液；(6)加入胞内荧光抗体：向细胞沉淀中加入100 μL破膜缓冲液，再加入抗人颗粒酶B-PE、穿孔素-APC-Cy7，轻轻混匀，4℃避光孵育30 min；(7)洗涤：加入1 mL破膜缓冲液，1 200 rpm离心10 min，弃上清，重复2次；(8)重悬细胞：向最终细胞沉淀中加入300 ~ 500 μL PBS，轻轻吹打重悬，制成单细胞悬液，转移至流式管中待上机检测，样本需在染色后24 h内检测；(9)仪器设置：打开流式细胞仪(BD FACSCantoⅡ)，根据使用的荧光抗体设置激发光和荧光检测通道，调节电压，调整荧光补偿，获取并分析数据。

1.3 过继免疫回输

经过细胞功能检测，将符合质量标准的细胞用0.9%氯化钠溶液重悬，通过静脉注射到患者体内。细胞总量为(3 ~ 5)×10⁹个细胞。每月1次。静滴前给予抗过敏药物。每位患者均接受12个周期以上过继回输治疗。停止使用指征：不可耐受不良反应、严重并发症或患者不愿继续接受此治疗。

1.4 疗效评估

(1)生活质量(quality of life，QOL)：分别于细胞治疗前、治疗12个月后记录体力状态，采用Karnofsky功能状态(Karnofsky performance status，KPS)评分标准(得分越高，生活质量越好)。(2)肿瘤相关指标：分别于细胞治疗前、治疗12个月时记录β2微球蛋白(β2-MG)、乳酸脱氢酶(lactiate dehydrogenase，LDH)及骨破坏影像学变化等。(3)远期疗效：随访截止日期为2024年12月30日，随访截至时评估患者疗效。疗效根据IMWG的标准进行评估。分为严格完全缓解(stringent complete response，sCR)、完全缓解(complete response，CR)、非常好的部分缓解(very good partial response，VGPR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病进展(progressive disease，PD)。无进展生存(progression free survival，PFS)期定义为自细胞输注开始至疾病进展、复发或死亡的时间。总生存(overall survival，OS)期定义为自细胞输注开始至任何原因导致死亡的时间。(4)不良反应：治疗期间观察患者体温、呼吸、血压和脉搏等生命体征，记录不良事件。依照美国常见不良反应术语评定标准5.0版分级标准评定。

1.5 统计学方法

采用GraphPad Prism 9软件进行制图和统计。采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线。正态分布的计量资料以\overline{x}\pm s表示，组间数据进行配对t检验分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后患者MixT细胞表型变化

共纳入6例患者，1例sMM，5例MM，包含1例MFMM。均为男性，初诊中位年龄65.5 (范围：52 ~ 77)岁。接受mixT细胞治疗前，1例患者接受了病灶的手术治疗加化疗，2例患者接受了移植加化疗等，1例患者接受了化疗，2例患者未接受其他治疗(表1)。至2024年12月30日，中位随访54.5 (范围：18 ~ 189)个月，中位输注次数53 (范围：18 ~ 189)次，4例达到CR，1例达到sCR，1例死亡。至随访期结束，5例患者继续接受mixT细胞治疗(表2)。培养后细胞CD3⁺ T (97.98% ± 1.86%)、CD8⁺ T (77.77% ± 11.05%)、NKT (5.91% ± 7.95%)比例较培养前PBMC显著升高，CD4⁺ T (36.28% ± 11.55%)比例显著下降(P＜0.01，表3)。

2.2 生存分析

至2024年12月30日，中位随访54.5 (范围：18 ~ 189)个月，中位PFS及OS期未达到。病例6因疾病进展死亡，死亡前3个月未输注mixT细胞。2年PFS率为83.3%，2年OS率为83.3%(图1)。其中1例MFMM患者经化疗达到CR后，单用mixT细胞治疗15年余，仍为CR。1例sMM患者单用mixT细胞治疗7年余，进展延缓，病情得到控制，维持 CR，未进展为MM。2例MM移植后患者联合达雷妥尤单抗、化疗后达到CR后，单用mixT细胞维持治疗1年余，病情稳定，保持CR。

2.3 生活质量和实验室指标

MixT细胞输注12疗程后，患者的平均KPS评分从68 (50 ~ 100)分提高到85 (70 ~ 100)分，提示患者的生活质量明显改善。β2微球蛋白较治疗前显著下降(P＜0.01)。LDH呈下降趋势，但无统计学意义(P＞0.05)(表4，图2)。

MFMM患者在mixT细胞输注后其骨破坏明显改善。脊柱核磁显示其第9胸椎直径约1 cm及第3、5腰椎直径约2.1 cm的骨破坏，经过21个细胞输注后基本消失^[9]。

病例2为SMM IgG-λ型，确诊时骨穿提示：异常浆细胞分布不均，为5.2% ~ 15.6%，平均占有核细胞8.4%。M蛋白2.53 g/dL，β2微球蛋白0.33 mg/dL。单用MixT细胞输注，IgG水平由治疗前的3 280 (正常值700 ~ 1 600) mg/dL明显下降(图3)。长期随访下，观察到患者的T淋巴亚群随输注次数发生波动，总体保持在较高水平(图4)。

2.4 不良事件

截至2024年12月30日，6例患者共输注mixT细胞431次，共计22次出现低热、乏力，对症处理后缓解。1例治疗过程中出现胸背部带状疱疹，抗病毒治疗后症状缓解。随访期内，共发生10次院内感染，上呼吸道感染6次，肺部感染2次，皮肤或软组织感染2次(表5)。

3 讨论

免疫缺陷是影响浆细胞瘤患者预后的关键因素之一，这些免疫变化现在可以通过合理的免疫疗法来改善，现代有效的过继免疫细胞疗法包括CAR-T细胞^[10]、NK细胞、CIK细胞等不断进入多发性骨髓瘤治疗领域^[11]，扩增的免疫细胞可在不同程度上改善患者预后^[12-13]。CAR-T细胞治疗等疗效显著，但价格昂贵，且伴随细胞因子释放综合征和神经毒性，限制了其在虚弱、高龄患者中的应用。因此，我们探索mixT细胞这种安全性更高、较为温和、可反复多次输注的免疫疗法，旨在为不适合强效治疗的患者提供可耐受的长期治疗选择。

MM患者体内抗肿瘤免疫功能存在缺陷，T细胞、NK细胞和破骨细胞等多参与其中^[14-15]。T细胞功能障碍可导致MM中的免疫逃逸^[16-17]。T细胞功能障碍可能由衰老或耗竭引起，其中衰老的特征是功能保持但增殖能力有限^[18]，耗竭与部分CD4⁺和CD8⁺ T细胞亚群的细胞毒性丧失相关。CD8⁺ T细胞耗竭在骨髓瘤进展中起促进作用^[17]，添加自体T细胞可显著提高生存率并减少骨髓瘤进展^[19]。MGUS患者CD8⁺ T细胞的损耗是加速其进展为MM的因素^[2]。骨髓瘤细胞对NKT细胞裂解作用敏感^[8]。NKT细胞通过直接裂解肿瘤细胞在免疫监视中也发挥重要作用^[20]。成骨细胞和破骨细胞的活性失调可导致MM骨病，T细胞协同巨噬细胞调控成骨微环境促进骨形成^[21]。硼替佐米等蛋白酶体抑制剂用于维持治疗通常旨在改善疗效、延缓疾病进展并延长生存期^[22]，然而此类药物会损害抗原特异性T细胞的功能，与水痘带状疱疹病毒再激活相关^[23]。

CIK细胞能通过增强患者的免疫功能，以及直接的细胞毒性和细胞因子释放来靶向MM细胞，改善患者预后^[8]。本研究初步观察到的过继MixT细胞疗法的疗效信号，与既往关于CIK细胞治疗多发性骨髓瘤的报道总体一致。一项Meta分析显示，CIK/DC-CIK免疫疗法联合治疗可显著提高MM患者的总反应率(P=0.000 7)，改善表现状态评分(P＜0.000 01)^[24]。这与本研究中患者生活质量的改善、多例患者持续缓解等结果相互印证。

本研究核心的延伸发现在于，将过继免疫细胞输注疗程大幅延长至中位输注53次(范围：18 ~ 189次)的超长周期。这种持续性的免疫干预，可能打破了传统短疗程治疗后易出现的免疫衰减瓶颈，推测是长期生存率表现良好的原因之一。本研究初步探索发现长期、温和的免疫过继治疗可能为不适合CAR-T等强效治疗的老年患者提供一个重要的生存获益窗口。经过长时间的随访，本研究初步发现长期规律的过继mixT细胞在浆细胞瘤患者上显示出较好疗效。本研究培养后的mixT细胞以CD3⁺ T细胞为主，占98%左右。CD8⁺ T、NKT细胞比例明显增加。共纳入6例浆细胞瘤患者，1例中年患者，5例老年患者。予以长疗程规律输注mixT细胞，疗程最长的一个患者输注189次，超过15年。2年PFS率为83.3%，在长期随访中显示出了良好的预后。值得注意的是，本研究中1例达到CR的MFMM患者、2例移植后达到CR的MM患者、1例初治sMM均有单用mixT细胞治疗时期，时间从1年余至15年余不等，其间未使用蛋白酶体抑制剂、来那度胺、达雷妥尤单抗等。截至随访终点，此4例患者均保持CR。本研究显示出了单用mixT细胞治疗在MM维持治疗以及延缓SMM进展方面的潜力。β2-M与全身骨髓瘤细胞数量显著相关，LDH升高提示肿瘤活动，与肿瘤负荷关系密切。经过1年的治疗，两者均呈现出下降趋势，明显提升了患者的生活质量。LDH下降变化无统计学意义，可能与样本量有限相关，后续准备增加样本量进一步验证。本研究中1例MFMM经长期mixT细胞治疗后骨破坏明显减轻，提示mixT细胞可能改善免疫，减轻骨破坏。1例高龄ISS Ⅲ期高肿瘤负荷、预后差的MM患者，予以mixT细胞联合治疗后，仍存活近5年。mixT细胞治疗显示除了良好的安全性，未出现肝肾损害等，且不良反应轻微。

长疗程的MixT治疗可能在持久的疾病控制中带来获益，初步推测其机制是源于以下几个方面：首先，周期性输注维持了效应细胞的持续存在，实现对肿瘤细胞的持续免疫监视^[25]，从而抑制其复发。其次，MM是一种依赖免疫抑制微环境的肿瘤^[26]，而长疗程、低强度的免疫调节可能影响调节性T(regulatory T，Treg)细胞等组分，促进免疫平衡向有抗肿瘤作用的方向倾斜，这已在短疗程CIK治疗可影响Treg细胞的研究中初见端倪^[27]。MixT细胞采用抗CD16抗体预激活，增强了其ADCC功能，该特性可能增强其针对天然免疫靶点的杀伤效率。

本研究存在以下局限性：首先，这是一项单中心、小样本量的观察性研究，仅纳入6例男性患者，可能存在选择偏倚，统计功效弱，显著限制了结果的普适性。其次，研究缺乏随机对照设计，不能除外疾病自然进程或其他混杂因素影响，无法将观察到的结果完全归因于mixT细胞治疗。第三，患者群体存在异质性，虽然都属于浆细胞瘤患者，但属于MM、SMM和MFMM等亚型，小样本量阻碍了有意义的亚组分析，未能精确评估此疗法对各亚组的疗效。最后，尽管中位生存期未达到理想效果，但仍需更长时间的随访以确认长期疗效与安全性。本研究所得结论为初步探索性的，后续需开展严格的大规模前瞻性、随机、对照及多中心的研究进行验证。

总之，新药时代下浆细胞瘤短期疗效得到显著提升，但长期维持治疗策略还有很大程度未被满足且严重并发症会影响患者生活质量，尤其对于老年患者，总体生存仍不乐观。此研究初步发现联合反复多疗程的过继mixT细胞免疫治疗可能有助于患者进行免疫重建，助力疾病控制，提高生活质量。

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基金资助

国家自然科学基金(82450110)