1例ABCC8基因突变致青少年起病的成人型糖尿病12亚型家系报道并文献复习

A family pedigree with ABCC8 gene mutation causing MODY12 with adolescent onset: A case report and literature review

摘要

背景 青少年起病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young，MODY)是一类单基因糖尿病(diabetes mellitus，DM)，MODY12是其罕见亚型，目前国内报道较少。 目的 探讨MODY12亚型的临床特点、遗传学检测及治疗经验，以提高对该病的认识及诊治水平。 方法 回顾性分析一例ATP结合盒转运子亚家族C成员8(ATP-binding cassette subfamily C member 8，ABCC8)基因突变所致MODY12亚型患者的临床资料并结合文献进行总结。 结果 患者为32岁女性，BMI 22.06 kg/m²，因胰腺炎住院，检查发现空腹血糖11.99 mmol/L，随机血糖21.07 mmol/L，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)9.3%，空腹胰岛素15.112 μU/mL，餐后峰值胰岛素55.747 μU/mL，空腹C肽0.49 ng/mL，餐后峰值C肽3.04 ng/mL，糖尿病自身抗体均阴性，疑诊特殊类型糖尿病。通过对患者家系基因组DNA进行全外显子组捕获和测序，并使用Sanger测序法验证其亲属信息，发现患者及其父亲携带ABCC8(NM_000352.6)c.824G＞A(p.Arg275Gln)杂合突变，多个生物信息学软件预测均提示该变异为有害突变。患者原以基础胰岛素联合米格列醇治疗，基因诊断明确后改用小剂量磺脲类药物(格列美脲1 mg/d)降糖，随访血糖控制理想。 结论 对于中青年起病的糖尿病患者，如糖尿病自身抗体阴性、胰岛功能尚可、胰岛素抵抗不明显，要注意MODY的可能，基因检测有助于明确诊断。对于确诊为MODY12的患者，改用小剂量磺脲类药物治疗可以取得良好血糖控制效果且可避免不必要的长期胰岛素注射治疗。

Abstract

Background Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a form of monogenic diabetes mellitus (DM). MODY12 is a rare subtype, with few cases reported in China to date. Objective To explore the clinical characteristics, genetic testing,and clinical management of MODY12, so as to enhance the understanding and management of this condition. Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical data about a patient with MODY12 caused by mutation in the ATP-binding cassette subfamily C member 8 (ABCC8) gene, supplemented by literature review. Results The patient was a 32-year-old female with BMI of 22.06 kg/m². She was hospitalized due to pancreatitis, during which examinations revealed a fasting blood glucose level of 11.99 mmol/L, a random blood glucose level of 21.07 mmol/L, and a glycated hemoglobin (HbA1c) level of 9.3%. Her fasting insulin was 15.112 μU/mL, with a peak postprandial insulin level of 55.747 μU/mL. The fasting C-peptide was 0.49 ng/mL, and the peak postprandial C-peptide was 3.04 ng/mL. All diabetes-related autoantibodies were negative, leading to a suspicion of a special type of diabetes. Whole-exome sequencing of the patient's familial genomic DNA, verified by Sanger sequencing in relatives, revealed that both the patient and her father carried a heterozygous ABCC8 (NM_000352.6) c.824G>A (p. Arg275Gln) mutation. Multiple bioinformatics tools predicted this variant to be pathogenic. Initially treated with basal insulin combined with miglitol, the patient was switched to low-dose sulfonylurea (glimepiride 1 mg/day) after genetic confirmation, achieving optimal glycemic control during follow-up. Conclusion For young- or middle-aged-onset diabetes patients with negative autoantibodies, preserved pancreatic function, and no significant insulin resistance, MODY should be considered. For confirmed MODY12 cases with genetic testing, low-dose sulfonylurea therapy can achieve excellent glycemic control while avoiding unnecessary long-term insulin injections.

Graphical abstract

关键词

青少年起病的成人型糖尿病 / ABCC8基因 / 单基因糖尿病 / 基因突变 / 磺脲类促泌剂

Key words

maturity-onset diabetes of the young / ABCC8 gene / monogenic diabetes / gene mutation / sulfonylurea secretagogues

青少年起病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young，MODY)是一类单基因糖尿病(diabetes mellitus，DM)，呈常染色体显性遗传，首次报道见于1975年。MODY患者占糖尿病患者例数的1% ~ 5%，迄今已发现14种亚型，其中以肝细胞核因子1α(hepatocyte nuclear factor 1 alpha，HNF1A)基因突变导致的MODY3亚型和葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)基因突变导致的MODY2亚型相对多见。ATP结合盒转运子亚家族C成员8(ATP-binding cassette subfamily C member 8，ABCC8)基因突变导致的MODY12属于罕见亚型^[1]。此类患者占MODY患者人数的1%^[2]。迄今为止国内共报道不超过40例。在胰岛素分泌的过程中，ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel，K_ATP)起到关键的作用，而ABCC8基因编码胰岛β细胞K_ATP通道中的4个磺脲受体1(sulfonylurea receptor 1，SUR1)亚基。若ABCC8基因发生突变，可造成胰岛素分泌异常而导致糖代谢异常^[3]。本文报告1例由ABCC8基因突变导致的MODY(ABCC8-MODY)患者的诊治经过，并且结合文献资料就此类患者的临床诊治相关问题进行探讨。

1 病例资料

1.1 一般资料、主诉及病史

患者女性，32岁，因“上腹痛5小时”于2024年11月3日至当地县医院住院诊治。当时无口干、多饮、多尿、多食、体重下降等症状。检查尿淀粉酶2 022(参考范围0 ~ 460) U/L，空腹血糖11.99 mmol/L，随机血糖21.07 mmol/L。上腹CT检查提示胰腺体积肿大，胰周筋膜增厚，可见液体密度影。以“胰腺炎”收治住院，住院期间针对胰腺炎予以积极救治(具体不详)。住院3天后胰腺炎病情好转出院，出院后未行降糖治疗。2024年11月14日至当地上级医院住院诊治DM。查随机指尖血糖12 mmol/L，尿糖3+，尿酮体阴性，总胆固醇5.66 (参考范围2.90 ~ 5.70) mmol/L，三酰甘油3.69 (参考范围0.45 ~ 1.70) mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.07(参考范围>1.04) mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.36(参考范围<3.37) mmol/L，糖化血红蛋白9.3%(参考范围4.0 ~ 6.0) mmol/L，尿微量白蛋白6.8(参考范围<30) mg/L。胰岛素及C肽释放试验：0 h、1 h、2 h、3 h血糖分别为6.28 mmol/L、10.89 mmol/L、16.09 mmol/L、14.58 mmol/L，0 h、1 h、2 h、3 h胰岛素分别为15.112 μU/mL、39.414 μU/mL、55.747 μU/mL、39.870 μU/mL，0 h、1 h、2 h、3 h C肽分别为0.49 ng/mL、0.97 ng/mL、3.04 ng/mL、3.02 ng/mL。(金域临床检验中心)糖尿病抗体ICA、IAA、GAD均阴性。颈动脉及锁骨下动脉超声、肌电图、眼底检查未见异常。诊断为“2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)”，住院期间予胰岛素泵(门冬胰岛素基础量14 u，三餐前(6 u-10 u-7 u)治疗。病情好转于2024年11月23日出院。出院后予甘精胰岛素(14 u)联合门冬胰岛素(4-5 u)早餐前、(7-9 u) 中餐前、(7-9 u)晚餐前皮下注射治疗，监测血糖控制一般。多次复查HbA1c及胰岛功能(正常餐)(表1)，提示胰岛功能尚可。出院3月后调整为甘精胰岛素(14 u)联合米格列醇治疗，血糖控制一般。

既往身体健康；已婚，育有1子(目前13岁)，身体健康。家族史：父亲身高170 cm，体质量70 kg，BMI=24.22 kg/m²，约60岁时诊断为T2DM，口服二甲双胍0.25 g 1/d治疗，血糖控制尚可。母亲68岁，约1年前住院时检查发现空腹血糖6.5 mmol/L，未查餐后血糖，未用药，未监测血糖。有一姐，否认DM史。患者家系谱见图1。

1.2 体格检查

体温36.5℃，呼吸15次/min，脉搏78/min，血压103/65 mmHg，身高155 cm，体质量53 kg，BMI 22.06 kg/m²。神志清，精神可。双眼视力粗测无下降。两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。腹部平软，无压痛，肝脾肋下未触及。心音有力，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。双下肢无水肿。双足踝反射可引出，双足振动觉、针刺觉、凉温觉、压力觉无减退。

1.3 诊断

患者初步诊断为2型糖尿病，自起病后一直皮下注射胰岛素(或联合口服药)治疗。为寻求进一步诊治，于2025年2月至解放军总医院第一医学中心内分泌科门诊就诊。

考虑患者青年起病，非肥胖体型，既往外院检查结果提示其胰岛功能尚可，胰岛素抵抗不显著，糖尿病自身抗体均阴性，不排除特殊类型DM可能。遂建议完善外周静脉血全外显子检测且患者及其父母均同意接受相关检查。

患者外周静脉血全外显子组高通量测序(金域医学)检出ABCC8(NM_000352.6)c.824G>A(p.Arg275Gln)杂合突变。使用Sanger测序法验证其父母该位点信息，提示该突变来源于其父亲，其母亲未检出该位点突变(图2)。通过多种方法分析ABCC8c.824G>A：p.Arg275Gln的致病性：(1)在人群数据库中不存在或频率极低(absent from or at extremely low frequency in population databases,PM2)：gnomAD中未检出该变异，提示人群频率极低。(2)多种计算和预测证据支持其对基因或基因产物有害(multiple lines of computational evidence support a deleterious effect on the gene or gene product,PP3)：通过SIFT(评分0.00，≤0.05为有害)、PolyPhen-2(评分0.961，≥0.909为可能有害)、CADD(评分28.6，≥20表示位于前1%的有害突变)、REVEL(评分0.82，≥0.75提示强致病性)、MutationTaster(预测结果为致病的)多个生物信息学软件预测均提示该变异有害。

参照《美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准和指南》，判定ABCC8 c.824G>A：p.Arg275Gln为可能致病突变。结合该患者临床表现及其家系遗传谱图，ABCC8 c.824G>A：p.Arg275Gln-MODY的诊断明确，最终诊断为MODY12。患者基因诊断明确后，于2025年7月停用胰岛素，改用口服格列美脲1 mg 1/d治疗，监测血糖控制理想，空腹血糖＜6 mmol/L，餐后血糖＜8 mmol/L。

2 讨论

一部分MODY患者的血糖代谢异常表现通常出现在25岁之前，此类患者存在胰岛素分泌功能受损，但是胰岛素作用缺陷较少^[4]。与线粒体糖尿病等其他单基因DM相比，MODY的临床表现缺乏特异性^[5-6]。以MODY12为例，此类患者在不同的病程阶段可能出现不同的表现，比如葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)、胰岛功能受损程度轻重不一的显性DM^[2,7]。此外，基因检测的可及性低，导致MODY的临床误诊率高，超过80%的病例既往曾被误诊为1型DM (Type 1 Diabetes Mellitus，T1DM)或T2DM^[8]。总的来说，MODY患者接受针对性治疗的时机通常较晚。

目前推荐临床上遇到的DM患者存在以下特征时，需考虑到MODY的可能性：(1)家族成员中有多人确诊DM，并符合常染色体显性遗传学特征。(2)新生儿DM或新生儿低血糖的个人史或家族史。(3)早发DM(起病年龄＜35岁，＜25岁时可能性更大)。(4)具有不同于T1DM的临床特点，即确诊时T1DM相关自身抗体均阴性；治疗所需要的胰岛素剂量较小；诊断为“T1DM”3 ~ 5年后仍能够产生胰岛素(血糖＞4 mmol/L时，C肽＞0.6 ng/mL或200 pmol/L)；停用胰岛素不会发生酮症。(5)具有不同于T2DM的临床特征，即45岁之前起病且BMI及腰围正常或偏低；三酰甘油正常或偏低，高密度脂蛋白胆固醇正常或升高。(6)轻度、持续的、无进展的空腹高血糖，常规降糖药物治疗效果不佳。(7)对磺脲类药物过于敏感。(8)影像学提示胰腺发育或形态学异常。(9)具有胰腺以外的综合征样临床表现(如泌尿生殖系统发育异常、合并神经、精神系统异常等)^[9]。

ABCC8基因定位于第11号染色体短臂11p15.1，编码SUR1蛋白，该蛋白属于ATP结合盒转运蛋白家族(ATP binding cassette，ABC)。K_ATP通道是由4个SUR1亚基和4个内向整流钾通道J亚家族成员11(inwardly rectifying potassium channel subfamily J member 11，Kir6.2)亚基(由KCNJ11基因编码的蛋白)共同组成的八聚体结构，其通过代谢变化和膜电活动变化，影响胰岛β细胞的刺激－分泌偶联活动^[10]。当葡萄糖水平升高时，胰岛β细胞内的ATP/ADP比值增加，K_ATP通道活性降低并随之关闭，K⁺通透性降低而使细胞膜发生去极化，电压门控钙通道开放，使钙离子内流、β细胞中含胰岛素的分泌颗粒移动与膜融合，最后通过胞吐作用来释放胰岛素。

当ABCC8基因发生突变导致K_ATP通道功能增强时(称为激活性突变)，K_ATP通道不能响应ATP和AMP代谢变化而导致的通道关闭，通道保持开放。即使血糖水平升高，β细胞仍保持超极化，电压门控钙通道保持关闭，由此阻止Ca²⁺内流和胰岛素分泌，从而导致DM发生^[11]。当ABCC8基因发生突变致K_ATP通道功能丧失时(称为失活性突变)，会产生细胞膜的持续去极化，导致电压门控钙通道的激活和Ca²⁺流入，引起胰岛素持续分泌，从而导致先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinism，CHI)^[11]。

Uniprot数据库资料显示，目前已知的ABCC8突变超过5 000种，其中致病、可能致病性突变有1 000多个，而超过55种突变与MODY12相关^[2]。ABCC8基因突变导致的蛋白质三维结构改变可发生在SUR1整个序列，但是主要集中在跨膜结构域1(transmembrane domain 1，TMD1)、跨膜结构域2(transmembrane domain 2，TMD2)和细胞质核苷酸结合结构域(nucleotide-binding domain，NBD)^[11]。本例患者检出了ABCC8 c.824G>A(p.Arg275Gln)杂合突变，其导致SUR1蛋白第275位氨基酸精氨酸被谷氨酰胺取代，TMD1的三维结构发生改变(图3)，从而影响K_ATP通道的组装或功能，目前尚无该位点突变致MODY的报道^[7]。

对于一部分明确诊断的MODY亚型患者，治疗药物可以成功地由早期的治疗方案(如胰岛素)改为小剂量磺脲类药物，部分患者的胰岛素分泌功能甚至在接受低剂量磺脲类药物治疗后得以改善^[3,12-13]。解放军总医院第一医学中心内分泌科既往曾报道一例由KCNJ11基因突变导致的MODY13亚型患者，其经小

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