涎腺腺泡细胞癌与分泌性癌的临床病理特点及预后比较：单中心19年队列研究

Clinical pathological features and prognostic comparison of acinic cell carcinoma and secretory carcinoma of salivary glands: A 19-year single-center cohort study

摘要

背景 涎腺分泌性癌(secretory carcinoma，SC)及腺泡细胞癌(acinic cell carcinoma，AciCC)均属于涎腺低度恶性上皮来源的肿瘤，两者组织学形态及细胞类型均具有多样性，极其相似，因此对此两种类型肿瘤的鉴别诊断及预后的判断存在一定困难。 目的 对涎腺腺泡细胞癌及分泌性癌临床病理特点进行比较研究，为两者的临床诊治提供准确的病理诊断依据。 方法 回顾分析2005年9月— 2024年9月解放军总医院第一医学中心病理科诊断为涎腺AciCC及SC的病例，收集常规病理、免疫组化和分子检测资料，并对预后情况进行随访。 结果 本研究共纳入109例病例，其中涎腺AciCC 90例，SC 19例。两组患者的平均年龄分别为(44.0±17.7)岁和(40.0±15.7)岁，差异无统计学意义(P＞0.05)。性别分布上，AciCC组男性占38.9%(35/90)，SC组男性占73.7%(14/19)，组间差异有统计学意义(P=0.006)。在发病部位方面，两者均好发于腮腺，AciCC组中腮腺肿瘤占85.6%(77/90)，SC组中占89.5%(17/19)。常规病理学观察显示，两种肿瘤在细胞学和组织学上存在重叠，均可表现为管状、实性、微囊或乳头状结构。免疫组化检测结果具有鉴别意义，SC组均显示S-100、SOX10及Mammaglobin的弥漫强阳性表达，而AciCC组均不表达上述标志物。分子病理检测显示SC组多数病例(68.4%，13/19)检出ETV6-NTRK3融合基因，而AciCC组均未检出该融合。生存分析显示，AciCC组的中位生存时间为72.5个月(95% CI：78.7 ~ 107.8)，显著优于SC组的中位生存时间(48.0个月，95% CI：32.7 ~ 79.2，P=0.008)。 结论 涎腺AciCC与SC患者在性别分布、免疫表型、分子遗传特征上存在区别，后者生存较差。尤其是SC普遍存在的ETV6-NTRK3融合基因，不仅可作为鉴别诊断的关键依据，也为靶向治疗提供了潜在切入点。

Abstract

Background Both secretory carcinoma (SC) and acinic cell carcinoma (AciCC) of the salivary glands are low-grade malignant tumors of epithelial origin. Due to the diversity of their histological morphology and cell types, which are extremely similar, there are certain difficulties and insufficient understanding in the differential diagnosis and prognosis judgment of these two types of tumors. Objective To conduct a comparative study on the clinical and pathological features of AciCC and SC of salivary glands, aiming to provide accurate pathological diagnostic evidence for the clinical diagnosis and treatment of salivary gland AciCC and SC. Methods Cases of salivary gland AciCC and SC diagnosed at the Department of Pathology, the First Medical Center of PLA General Hospital from September 2005 to September 2024 were retrospectively analyzed. The study encompassed clinicopathological and molecular data, including routine histology, immunohistochemistry, and molecular testing, along with prognostic follow-up to compare outcomes. Results A total of 109 cases were included in this study, comprising 90 cases of salivary gland AciCC and 19 cases of SC. The mean age of the two groups was (44.0±17.7) years and (40.0±15.7) years, respectively, with no significant difference (P＞0.05). Regarding gender distribution, males accounted for 38.9% (35/90) in the AciCC group and 73.7% (14/19) in the SC group, and the difference between the two groups was statistically significant (P=0.006). In terms of tumor location, both types showed a predilection for the parotid gland, with parotid involvement observed in 85.6% (77/90) of AciCC cases and 89.5% (17/19) of SC cases. Conventional pathological examination revealed overlapping cytological and histological features between the two tumor types, both of which may present with tubular, solid, microcystic, or papillary structures. Immunohistochemical findings provided discriminative value, all SC cases exhibited diffuse and strong positivity for S-100, SOX10, and Mammaglobin, whereas none of the AciCC cases expressed these markers. Molecular pathology further supported the distinction, as the ETV6-NTRK3 fusion gene was detected in most of SC cases (68.4%, 13/19) but was absent in all AciCC cases. Survival analysis revealed that the median survival time in the AciCC group was 72.5 months (95% CI: 78.7 - 107.8), which was significantly better than that in the SC group (48.0 months, 95% CI: 32.7 - 79.2, P=0.008). Conclusion Salivary gland AciCC and SC exhibit distinct differences in gender distribution, immunophenotypes, molecular genetic profiles, and long-term survival patterns. Notably, the ETV6-NTRK3 fusion gene, which is consistently present in SC, serves not only as a key diagnostic marker but also represents a promising avenue for targeted therapy.

Graphical abstract

关键词

腺泡细胞癌 / 分泌性癌 / 临床病理 / 对比 / 免疫组织化学 / 基因融合

Key words

acinic cell carcinoma / secretory carcinoma / clinicopathologic / comparison / immunohistochemistry / gene fusion

随着新的肿瘤类型的定义、新的分子和免疫组织化学发现，以及更精确的诊断标准的发展，涎腺肿瘤的分类在过去十年中变得更加明确。2017年(第4版)WHO^[1]涎腺肿瘤分类中新增实体肿瘤亚型“分泌性癌”，由Skálová等^[2]于2010年首次报道，因其与乳腺分泌性癌具有相似的组织形态学特征、免疫组织化学表型和分子遗传学特征而得名。涎腺分泌性癌(secretory carcinoma，SC)及腺泡细胞癌(acinic cell carcinoma，AciCC)均属于涎腺低度恶性上皮来源的肿瘤，由于两者组织学形态及细胞类型均具有多样性，极其相似，所以对此两种类型肿瘤的鉴别诊断及预后的判断存在一定困难及认识的不足，许多SC曾经被诊断为AciCC。本研究对涎腺AciCC及SC病理的临床病理资料进行回顾性分析及随访，并结合免疫组化表型与分子遗传学特征的比较，旨在增进对涎腺AciCC及SC临床病理学特点的认识，为两者的临床诊治提供准确的病理诊断和预后预测依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

病例来源于解放军总医院第一医学中心病理科PACS病理信息管理系统，回顾2005年9月— 2024年9月期间所有涎腺肿瘤病理诊断中包括“腺泡细胞癌”或“分泌性癌”的存档切片，由2名高年资病理医师阅片，按照2017年(第4版)WHO涎腺肿瘤分类新标准，经过补充免疫组化染色及荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测，筛选出诊断为涎腺AciCC和SC的病例。患者基本信息、临床表现及治疗方式均来自解放军总医院电子病例系统，均进行电话随访。

1.2 病理分析方法

1.2.1 常规HE染色

所有病例标本均由4%中性缓冲甲醛液固定，常规取材、脱水、石蜡包埋及切片。常规HE染色切片进行形态学观察。

1.2.2 免疫组织化学法

免疫组化染色采用EnVision二步法。所用一抗CK7、α1-ACT、α1-AAT、S-100、SOX10、p63、SMA及Calponin购自丹麦Dako公司；Mammaglobin、DOG1及Ki67购自北京中杉金桥生物技术开发有限公司。过碘酸希夫(periodic acid Schiff，PAS)染色试剂盒购自上海罗氏诊断产品有限公司，操作过程按照说明书进行。

1.2.3 荧光原位杂交法

ETV6-NTRK3融合基因t(12；15)探针(荧光原位杂交法)购自广州安必平医药科技股份有限公司，具体步骤按试剂盒说明书操作，荧光显微镜下观察出现一红一绿两融合的信号提示ETV6-NTRK3发生融合，计数至少100个细胞，当≥10%的肿瘤细胞出现融合信号时，判读为阳性结果，以正常涎腺组织及5例AciCC作为阴性对照。

1.3 治疗及随访

所有患者均经手术完整切除肿物，按照2017年(第4版)WHO涎腺癌TNM临床分期标准对患者进行分期。随访数据包括复发类型(局部复发、淋巴结转移或远处转移)，复发时间及最后一次随访时患者的情况等。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件。计数资料采用χ²检验。生存资料采用Kaplan-Meier生存曲线分析，两组生存率的比较为Log-rank检验及加权对数秩检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象一般及临床资料

共纳入AciCC 90例，SC 19例。AciCC及SC患者常因无痛性渐大肿物就诊，无特征性的临床症状，少量患者有疼痛感，首次就诊时肿物生长最长时间可达20年。共有68例患者在手术后接受了辅助治疗，其中AciCC组54例患者行辅助放射治疗，3例行辅助放射治疗及化学治疗；SC中9例患者行辅助放射治疗，2例行辅助放射治疗及化学治疗。

90例AciCC中男性35例，女性55例，首次诊断时的平均年龄(44.0±17.7)(范围：7 ~ 89)岁，中位年龄46岁。AciCC发生在腮腺77例(85.6%，77/90)，其中左侧39例(50.6%，39/77)，右侧37例(48.1%，37/77)，双侧1例(1.3%，1/77)；颌下、腭部、舌根及咽旁各2例；唇部、舌下腺、室带、扁桃体及鼻腔各1例。首次治疗时早期(Ⅰ期及Ⅱ期)患者70例(T1N0M0，T2N0M0)，晚期(Ⅲ期及Ⅳ期)患者20例(T3N0M0，T1-3N1-2M0，T4aN0-2M0，T4bAnyNM0，AnyTN3M0，AnyTAnyNM1)。

19例SC中男性14例，女性5例，首次诊断时的平均年龄(40.0±15.7)(范围：10 ~ 65)岁，中位年龄46岁。SC发生在腮腺17例(89.5%，17/19)，其中左侧5例(29.4%，5/17)，右侧12例(70.6%，12/17)；唇部及腭部各1例。首次治疗时早期(Ⅰ期及Ⅱ期)患者17例，晚期(Ⅲ期及Ⅳ期)患者2例。

两组比较显示，两组病例的性别分布有显著性差异(P=0.006)，女性AciCC偏多，男性SC偏多。而发病年龄、肿物大小及临床分期，两组病例的分布无显著差异(P＞0.05)。见表1。

2.2 肿瘤大体形态

研究对象中，AciCC肿物最大直径中位数为2.5(0.6 ~ 7.0) cm，其中首次就诊时原发及复发肿瘤分别为64例、26例，原发肿瘤中7例瘤体大于4 cm，1例为多个直径1 ~ 1.7 cm大小的结节；复发肿瘤中8例瘤体大于4 cm，1例为多个直径1.2 ~ 7.0 cm 大小的结节。90例中81例肿物切面为实性，灰白色，质地中等，9例出现囊性区。90例中仅4例肿物有完整包膜，其余86例肿物边界不清，浸润周围组织。典型的病理图片见图1。

SC肿物最大直径中位数2.5 (0.8 ~ 6.0) cm，19例中2例瘤体大于4 cm，含原发及复发肿瘤各1例，且此例复发肿瘤呈多结节状生长。SC切面灰白色或灰褐色，质地中等，肿物呈实性生长的有10例，出现囊性区的有9例，囊内含灰褐色或淡黄色液体。19例中有15例肿物与周围分界不清，浸润周围组织，有4例有完整的纤维性包膜。典型的病理图片见图2。

AciCC与SC两组病例在肿物大小指标上比较统计分析显示，两组病例无显著差异(P＞0.05)。见表1。

2.3 病理学特点

AciCC细胞及组织学类型多样性是其重要的形态学特点，其中最可靠的依据是肿瘤中存在腺泡样细胞。组织学类型中本研究包括实体型(图1B)71例(78.9%)，微囊型(图1C)10例(11.1%)，乳头状囊性型(图1D)7例(7.8%)，富于淋巴间质型(图1E)2例(2.2%)，形态均为低级别或中级别AciCC。在复核病例的过程中，有1例原诊断为滤泡型AciCC(图2B)经过重新阅片及补充工作后证实为SC，故本研究中无滤泡型及透明细胞型AciCC。

SC常常在同一个病例中出现多种组织学形态，包括微囊、管状和实体结构等，由纤维间隔分隔成多个小叶，在微囊和管腔内存在大量的泡状分泌物(图2C)。其与AciCC不同之处在于细胞胞质嗜酸，微囊和腺腔内分泌物PAS染色阳性，缺乏AciCC典型的胞质内酶原样颗粒和大浆液性腺泡。

2.4 免疫组织化学检测

本研究对109例标本均进行了免疫组化检测。AciCC阳性表达的免疫组化标记：CK7、α1-ACT、α1-AAT、DOG1及SOX10(浆液性腺泡的腔缘和闰管细胞)，其中DOG1在浆液性腺泡为主的AciCC中细胞膜和细胞质呈较为弥漫强阳性表达，其他类型细胞如闰管样细胞，DOG1表达减少，仅部分闰管细胞呈游离面细胞膜阳性到弱阳性表达(图1F)；肌上皮细胞标志物p63、SMA及Calponin等均呈阴性；Ki67指数1% ~ 10%。

SC中，免疫组化标记CK7、S-100(图2D)、SOX10及Mammaglobin(图2E)等为弥漫强阳性表达；DOG1及肌上皮细胞标志物p63、SMA及Calponin等均为阴性；Ki67指数5% ~ 20%。

2.5 FISH检测

19例SC均使用ETV6-NTRK3探针进行FISH检测，13例判读结果为阳性(见图2F)，3例为阴性，3例因组织问题检测不成功。作为对照组的AciCC及正常涎腺组织判读结果均为阴性。

2.6 随访及预后

截至2024年11月，共随访到105例患者(包括AciCC患者86例，SC患者19例)，中位随访时间69(范围：2 ~ 422)个月。AciCC中位生存时间72.5(95% CI：78.7 ~ 107.8)个月；SC中位生存时间48.0(95% CI：32.7 ~ 79.2)个月；经Log-rank检验，两组生存差异有统计学意义(P=0.008)，两组生存情况对比见图3。

AciCC患者复发中位时间31.5(95% CI：27.6 ~ 69.4)个月，复发率30.2%(26/86)，其中17例出现局部复发，9例出现淋巴结转移，4例出现肺部转移，复发或转移的26例中实体型22例，微囊型3例，乳头状囊性型1例；死亡中位时间68.0(范围：37 ~ 150)个月，病死率5.8%(5/86)，5例中3例发生肺部转移，2例发生淋巴结转移。

SC患者复发中位时间14.0(95% CI：27.9 ~ 82.6)个月，复发率15.8%(3/19)，此3例均发生颈部淋巴结转移，其中1例同时发生肺部转移，在首次手术后48个月死亡，病死率5.3%(1/19)。经Log-rank检验及加权对数秩检验，两组复发情况差异无统计学意义(P=0.735及0.736)，两组复发情况对比见图4。

3 讨论

涎腺腺泡细胞癌(AciCC)与分泌性癌(SC)在临床病理诊断中常因形态重叠而存在鉴别困难，易导致误分型^[3-4]。目前，针对这两种肿瘤的长期、系统性随访研究仍较为缺乏。本研究通过长期病例积累与随访，系统分析了两者的临床病理特征与预后差异，并为相关鉴别诊断提供了依据。

本研究发现，AciCC与SC均可发生于各年龄段，中位年龄均为46岁，提示年龄并非鉴别要点。在性别分布上，AciCC以女性多见，而SC则好发于男性，该结果与文献报道基本一致^[5-6]。发病部位方面，两者均最常见于腮腺^[7-8]，本研究中AciCC发生于小涎腺者占11.1%(10/90)，SC为10.5%(2/19)，进一步印证了腮腺为主要好发部位。组织学上，两者均可呈管状、实性、微囊或乳头状结构，SC尤其在缺乏酶原颗粒时易与AciCC混淆，但AciCC具有特征性的浆液性分化，而SC则无此表现。免疫组化与分子检测对鉴别诊断具有关键意义：SC普遍弥漫强阳性表达S-100、SOX10和Mammaglobin，且多数携带ETV6-NTRK3融合基因；而AciCC则缺乏上述免疫表型与分子改变。近年来研究显示，NR4A3是AciCC高度特异与敏感的免疫组化标志物^[9-11]，联合DOG1使用可显著提升诊断准确性；pan-TRK免疫组化(尤以核着色为判读标准)对提示ETV6-NTRK3融合的SC亦具有较高敏感性与特异性^[12-13]。

治疗方面，AciCC与SC均遵循涎腺恶性肿瘤的一般原则，包括手术切除、颈部淋巴结清扫及术后辅助放化疗^[14-15]。早期、低级别肿瘤完整切除后复发率低^[16]，而辅助放疗对局部进展或高危患者的生存获益尚存争议^[17]。值得关注的是，ETV6-NTRK3融合基因的发现为SC的靶向治疗提供了新方向^[18]。

预后方面，文献多认为AciCC预后良好^[19-20]，而SC因认识较晚、既往随访时间短，其长期预后资料有限^[21-22]。本研究中SC患者平均随访时间为55.9个月，最长随访时间达148个月，为评估其自然病程提供了较以往更长期的依据。尽管两者术后复发率无显著统计学差异，但AciCC生存优于SC，且本研究进一步揭示了两类肿瘤在复发模式上的明显不同：AciCC复发时间分布较宽，从术后早期至远期均有发生；SC复发虽总体较少，但多集中于术后较早期，且常伴随远处转移。尤为重要的是，本研究通过生存分析观察到两组生存曲线存在交叉现象，提示两类肿瘤可能具有不同的复发动力学与远期生存特征，这一发现增进了对两者生物学行为异质性的认识，也为后续机制研究提供了线索。

需要指出的是，在SC被WHO确认为独立类型之前，多数病例曾被诊断为AciCC^[23]。本研究通过较大样本长期随访，系统比较了两者在病理形态、免疫表型、分子遗传及预后方面的差异，但仍存在一定局限：SC病例数相对有限，可能影响统计效力；仅采用ETV6-NTRK3融合探针进行检测，未能覆盖其他可能的分子变异^[24-25]。未来需扩大样本量，并结合二代测序等技术，进一步阐明SC的分子谱系及其与AciCC的鉴别标志。

综上所述，涎腺AciCC与SC均属低度恶性肿瘤，一旦发生远处转移则预后显著恶化，其中肺和淋巴结转移是主要致死原因。两者在发病年龄、肿瘤大小、分期及总体复发率上无显著差异，但在性别分布、免疫表型、分子遗传特征及长期生存模式上存在区别。尤其是SC普遍存在的ETV6-NTRK3融合基因，不仅可作为鉴别诊断的关键依据，也为靶向治疗提供了潜在切入点。本研究通过长期随访与系统分析，揭示了两者在复发时序与生存曲线动态上的差异，为进一步探索其生物学异质性及个体化治疗策略提供了重要参考。

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