老年肝癌患者术前衰弱现状及其与住院时间关联分析：多中心回顾性研究

Preoperative frailty in older patients with liver cancer and its association with length of hospital stay: A multicenter retrospective study

摘要

背景 在全球人口老龄化加剧与肝胆外科技术迭代革新的双重推动下，接受肝癌手术的老年患者数量持续攀升。衰老致使老年肝癌患者机体多系统功能储备衰退，慢性共病叠加，术前多呈衰弱状态。衰弱不仅干扰术后康复、影响预后，还会增加医疗资源消耗。因此，早期识别与干预老年肝癌患者衰弱非常重要。 目的 调查老年肝癌患者术前衰弱现状及其相关因素，并分析其对住院时间的影响。 方法 回顾性选取2025年4月至9月北京市3所三级甲等医院肝胆外科年龄≥60岁、拟行择期手术的肝癌患者作为研究对象，收集其人口学及临床资料，采用Fried衰弱表型评估患者衰弱状况。Logistic回归分析衰弱的相关因素，Gamma回归分析术前衰弱与住院时间的关联。 结果 共纳入367例患者，平均年龄(66.5±5.7)岁，其中男性272例(74.1%)。术前衰弱发生119例，发生率为32.4%。Logistic回归分析发现，营养不良(OR=11.810，95% CI：3.523 ~ 45.930，P＜0.001)、年龄增加(OR=1.158，95% CI：1.048 ~ 1.291，P=0.005)及既往多次手术史(OR=7.442，95% CI：2.146 ~ 28.838，P=0.002)与术前衰弱风险增高独立关联；每日锻炼(OR=0.028，95% CI：0.006 ~ 0.105，P＜0.001)及较高白蛋白水平(OR=0.884，95% CI：0.791 ~ 0.974，P=0.018)与术前衰弱风险降低独立关联。衰弱组患者的中位住院总时长[14 d(IQR：11 ~ 18) d vs 10 d(IQR：8 ~ 13) d，P＜0.001]、术前准备时间[6 d(IQR：5 ~ 8) d vs 5 d(IQR：3 ~ 7) d，P＜0.001]、术后住院时间[7 d(IQR：4 ~ 10) d vs 5 d(IQR：4 ~ 7) d，P＜0.001]均显著长于非衰弱组。在校正年龄、性别、合并症数量、Child-Pugh分级、既往手术史和AFP水平后，多因素Gamma回归分析显示，衰弱状态与住院总时长(RR=1.408，95% CI：1.282 ~ 1.547，P＜0.001)、术前准备时间(RR=1.288，95% CI：1.143 ~ 1.451，P＜0.001)及术后住院时间(RR=1.522，95% CI：1.324 ~ 1.750，P＜0.001)延长均独立关联。 结论 老年肝癌患者术前衰弱患病率较高，术前衰弱与住院时间延长独立关联。因此，建议将衰弱筛查纳入术前评估，通过对衰弱及相关风险因素的早期识别与管理，可为缩短住院时间、优化医疗资源配置并提高床位周转率提供依据，从而改善患者围手术期恢复与结局。

Abstract

Background Under the dual impetus of accelerating global population aging and iterative advances in hepatobiliary surgical technology, the number of elderly patients undergoing liver cancer surgery continues to rise. Aging leads to multi-system functional reserve decline in elderly liver cancer patients, compounded by chronic comorbidities, leaving most of them in a state of frailty before surgery. Frailty not only interferes with postoperative recovery and affects prognosis but also increases medical resource consumption. Therefore, early identification and intervention for frailty in elderly liver cancer patients are crucial. Objective To investigate the prevalence and influencing factors of preoperative frailty in older patients with liver cancer, and analyze its association with hospital length of stay. Methods This multicenter retrospective study included patients aged ≥60 years scheduled for elective surgery for liver cancer in the hepatobiliary surgery departments of three tertiary hospitals in Beijing from April to September in 2025. Demographic and clinical data were collected. Frailty was assessed using the Fried Frailty Phenotype. Logistic regression was used to identify factors associated with frailty, and Gamma regression was used to examine the association between preoperative frailty and length of hospital stay. Results A total of 367 patients were included, with a mean age of (66.5±5.7) years; 272 cases were male (74.1%). Preoperative frailty was identified in 119 patients (32.4%). Logistic regression analysis found that malnutrition (OR=11.810, 95% CI: 3.523 - 45.930, P＜0.001), age increase (OR=1.158, 95% CI: 1.048 - 1.291, P=0.005), and multiple previous surgical histories (OR=7.442, 95% CI: 2.146 - 28.838, P=0.002) were independently associated with an increased risk of preoperative frailty, while daily exercise (OR=0.028, 95% CI: 0.006 - 0.105, P＜0.001) and higher albumin levels (OR=0.884, 95% CI: 0.791 - 0.974, P=0.018) were independently associated with decreased risk. The median total length of stay (14 d[IQR: 11 - 18] d vs 10 d[IQR: 8 - 13] d, P＜0.001), the preoperative preparation time (6 d[IQR: 5 - 8] d vs 5 d[IQR: 3 - 7] d, P＜0.001) and the postoperative length of stay (7 d[IQR: 4 - 10] d vs 5 d[IQR: 4 - 7] d, P＜0.001) in the frailty group were significantly longer than those in the non-frailty group. After adjustment for age, sex, comorbidity number, Child-Pugh class, previous surgical history, and AFP level, multivariable Gamma regression showed that frailty status was independently associated with longer total hospital stay (RR=1.408, 95% CI: 1.282 - 1.547, P＜0.001), preoperative preparation time (RR=1.288, 95% CI: 1.143 - 1.451, P＜0.001), and postoperative stay (RR=1.522, 95% CI: 1.324 - 1.750, P＜0.001). Conclusion The prevalence of preoperative frailty is high in older patients with liver cancer, and preoperative frailty is independently associated with prolonged length of hospital stay. Therefore, it is recommended to incorporate frailty screening into preoperative assessment. Early identification and management of frailty and related risk factors may help reduce hospital length of stay and support more efficient use of healthcare resources, potentially improving perioperative recovery and outcomes.

关键词

衰弱 / 肝肿瘤 / 老年人 / 住院时间 / 围术期 / 改良Barthel指数 / MNA-SF / HADS / PSQI

Key words

frailty / liver neoplasms / aged / hospital length of stay / modified barthel index (MBI) / MNA-SF / HADS / PSQI

随着人口老龄化加剧和医学技术的进步，接受外科手术的老年患者日益增多。老年患者常伴有多种共病，生理储备下降，对手术的耐受能力显著降低，围术期管理面临严峻挑战。衰弱作为一种与增龄相关的、反映多系统生理储备下降的老年综合征，其本质上是一种涵盖躯体、心理及社会等多维度的临床状态^[1]，在老年人群中发生率较高^[2-3]，且已被证实与术后并发症发生率增高、病死率上升及住院时间延长显著相关^[4-6]。肝癌作为我国高发的消化道恶性肿瘤，老年患者常因肝功能减退、高代谢消耗及营养不良等因素，成为衰弱的易感人群^[7]。研究显示，接受肝切除术的老年肝癌患者中，衰弱比例高达29% ~ 50%^[8-9]，且与术后不良结局密切相关^[10]。然而，现有研究多集中于证实衰弱与术后并发症、病死率等不良结局的关联，而关于其与围手术期医疗资源利用之间关系的证据仍有限，尤其在老年肝癌手术患者中尚需进一步研究^[11]。因此，本研究旨在调查老年肝癌患者的术前衰弱现状，探讨其相关因素，并分析其与住院时间的相关性，以期为老年肝癌患者围手术期管理提供科学证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究分为两个部分，第一部分研究衰弱的患病率和关联因素，为回顾性病例对照研究，第二部分研究衰弱与住院时间的关系，为回顾性队列研究。研究对象为来自2025年4月至2025年9月于解放军总医院第一医学中心、第五医学中心和第六医学中心肝胆外科拟行择期手术的老年肝癌患者。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)经原发性肝癌诊断符合《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》^[12]诊断标准，且符合手术指征，拟行手术治疗；(3)首次接受肝切除治疗；(4)意识清楚，能够有效沟通；(5)知情同意并自愿参与。排除标准：(1)合并甲状腺功能异常、帕金森病、脑卒中等可能干扰衰弱评估的疾病；(2)存在严重认知或精神障碍；(3)行急诊手术。本研究已获解放军总医院医学伦理委员会批准(编号：S2025-151-01)。

1.2 分析指标及工具

本研究主要的评价指标为住院时间，次要评价指标为衰弱，同时衰弱也作为暴露因素用来分析不同衰弱状态是否影响住院时间，其余协变量包括人口社会学因素及改良Barthel指数、营养指标等。其中，住院时间的多因素模型仅纳入衰弱发生前已确定的基线混杂因素进行调整。除衰弱状态外，基于既往研究与临床共识，选择以下基线因素作为调整变量：反映生理衰老的年龄、反映肿瘤负荷的甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平、评估肝脏功能储备的Child-Pugh分级、体现共病负担的合并症数量，以及可能反映手术复杂性与机体创伤累积的既往手术史^[13]。也有研究提示衰弱对住院时间等结局的影响可独立于Child-Pugh等肝功能评分^[10]。Barthel指数、营养状况等与衰弱关系密切的变量仅用于描述及衰弱相关因素分析，不作为住院时间模型的调整变量。

1.2.1 主要评价指标

本研究主要的评价指标为住院时间，具体包括：(1)住院总时长，从入院日至出院日之间的天数；(2)术前准备时间，从入院日至手术日之间的天数；(3)术后住院时间，从手术次日到出院日之间的天数。

1.2.2 次要评价指标及暴露因素

本研究的暴露因素同时也是次要评价指标为衰弱，采用Fried等^[14]制定的Fried衰弱表型进行评估。该量表包含5项指标：(1)非自主性体重下降；(2)步速减慢；(3)握力降低；(4)躯体活动量低下；(5)自我报告的疲乏感。根据Fried的标准，符合0项为无衰弱，1 ~ 2项为衰弱前期，≥3项为衰弱。为获得更明确的组间对比并提升统计检验的效能，本研究在统计分析时将Fried衰弱表型评估结果中的衰弱前期与无衰弱合并为非衰弱组，形成衰弱与非衰弱的二分类变量用于后续分析。

1.2.3 协变量及调查工具

(1)一般资料：由本研究团队基于文献分析和预调查结果自行设计，内容主要包括人口学资料和临床资料。人口学资料主要包括年龄、性别、受教育程度、体质量(body mass index，BMI)、职业、锻炼情况等。临床资料主要包括既往其他手术史、合并慢性病数量、长期服用药物种类、实验室检查指标等。主要变量的定义与评估方法如下：跌倒史定义为过去1年内非预期的跌倒；锻炼情况、健康自评情况通过患者自述获取；长期服药种类通过核对医嘱与患者自述进行统计；Child-Pugh分级根据入院后实验室检查结果及临床评估进行计算。

(2)改良Barthel指数：采用改良Barthel指数评定量表评估患者的日常生活活动能力。该量表由Shah等^[15]在原始Barthel指数基础上修订，提高了评估的灵敏度与可靠性。量表包括进食、洗澡、修饰、穿衣、控制大便、控制小便、如厕、床椅转移、平地行走和上下楼梯10个条目。总分范围为0 ~ 100分，根据评分标准，可将其功能状态划分为以下等级：总分100分为正常，≥60分为生活基本自理，41 ~ 59分为中度功能障碍、生活需要帮助，≤40分为重度功能障碍、生活依赖明显。

(3)微型营养评估简表(mini nutritional assessment-short form，MNA-SF)：该量表由Rubenstein等^[16]编制，用于评估老年患者的营养状况。该量表包括食欲减退、体重下降、活动能力、心理应激、神经精神问题及体质指数6个条目。总分范围为0 ~ 14分，0 ~ 7分为营养不良，8 ~ 11分为有营养不良风险，12 ~ 14分为营养状况正常。

(4)医院焦虑抑郁量表(hospital anxiety and depression scale，HADS)：该量表由Zigmond等^[17]编制，主要用于综合医院患者焦虑和抑郁情绪的筛查。该量表由14个条目组成，其中7个条目评定抑郁，7个条目评定焦虑。每个条目采用4级评分法，如条目中“我感到紧张或痛苦”，选项包括“根本没有、有时、大多数时候和几乎所有时候”，依次计0 ~ 3分，条目1、3、5 ~ 6、8 ~ 9、11 ~ 12为反向计分，2个分量表分别计分。根据标准，每个分量表得分为0 ~ 7分属无症状，＞7分表示存在症状。

(5)匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)：该量表由Buysse等^[18]编制，用于评估患者近1个月的睡眠质量。该量表包含睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、睡眠药物使用和日间功能障碍7个维度。总分范围为0 ~ 21分，以总分＞7分作为判断是否存在睡眠质量问题的标准。

1.3 资料收集与质量控制方法

本研究所有数据均由经过统一培训的调查员收集，并通过30例预调查进一步熟悉流程、统一测量工具、手法与指导语。为准确反映患者术前基线状态，实验室检查指标通过医院信息系统统一提取，均为入院后、术前的检查结果。所有患者一般资料和量表评估均在术前1 d完成。数据录入与整理过程中进行完整性与逻辑性核查，对缺项、漏项予以补充核对，对存在明显逻辑错误的记录予以剔除。

1.4 样本量计算

本研究的样本量计算主要基于队列研究部分，样本量为研究期间符合纳入排除标准的连续病例。样本量合理性主要依据多因素回归模型的事件数与参数数(events per variable，EPV)原则进行评估。本研究共纳入367例，其中术前衰弱事件119例，可为多因素Logistic回归提供较为充分的事件数支持；住院时间的Gamma回归采用全样本建模，样本量亦可满足模型估计的稳定性要求。考虑资料缺失或无效记录，最终纳入367例。

1.5 统计学方法

采用R4.5软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以x±s描述，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M(IQR)描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ²检验。为识别衰弱的独立相关因素，将基线资料比较中P＜0.10的变量及既往文献^[19-20]报道中衰弱的影响因素作为自变量，以术前衰弱状态作为因变量，纳入二元Logistic回归模型，计算比值比(OR)及其95%置信区间(95% CI)。由于住院时间数据呈右偏分布，不满足线性回归的正态性假设，故采用Gamma回归分析住院时间的影响因素，结果以均值比(RR)及其95% CI表示。检验水准取双侧α=0.05。

2 结果

2.1 老年肝癌患者基线特征及术前衰弱状态

纳入367例拟行择期手术的老年肝癌患者，平均年龄(66.5 ± 5.7)岁，其中男性272例(74.1%)，女性95例(25.9%)。依据Fried衰弱表型进行评估，共检出119例(32.4%)术前衰弱患者。衰弱与非衰弱组间年龄、BMI、锻炼频率、合并症数量、既往其他手术史、营养状况(MNA-SF)、白蛋白水平、Child-Pugh分级、日常生活活动能力(Barthel指数)、自评健康、跌倒史及焦虑、抑郁、睡眠质量等差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 老年肝癌患者术前衰弱相关因素的多因素Logistic回归分析

基线资料比较中P＜0.10的变量包括年龄、性别、BMI、锻炼情况、个人月收入、合并症数量、既往其他手术史、长期服药种类、自评健康、跌倒史、Child-Pugh分级、白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间、Barthel指数、营养状况(MNA-SF)、抑郁、焦虑、PSQI，进行多因素Logistic回归分析。多重共线性检验显示，所有变量的方差膨胀因子均小于5，表明不存在明显的共线性问题。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄增加(OR=1.158，95% CI：1.048 ~ 1.291，P=0.005)、营养不良(OR=11.810，95% CI：3.523 ~ 45.930，P＜0.001)及既往≥2次手术史(OR=7.442，95% CI：2.146 ~ 28.838，P=0.002)与术前衰弱风险增高独立关联；血清白蛋白水平较高(OR=0.884，95% CI：0.791 ~ 0.974，P=0.018)及锻炼频率较高(1 ~ 2次/周：OR=0.157，95% CI：0.043 ~ 0.502，P=0.003；每日锻炼：OR=0.028，95% CI：0.006 ~ 0.105，P＜0.001)与术前衰弱风险降低独立关联。此外，“营养不良风险”状态及既往1次手术史等因素未显示出独立关联(P均＞0.05)，见表2。

2.3 术前衰弱与住院时间的关系

单因素分析显示，衰弱组患者的住院总时长、术前准备时间及术后住院时间均显著长于非衰弱组(P＜0.001)，见表3。

2.4 术前衰弱及相关因素对不同阶段住院时间影响的多因素Gamma回归分析

为探究术前衰弱对住院时间的独立影响，采用Gamma回归进行分析。在校正了年龄、性别、合并症数量、Child-Pugh分级、既往手术史和AFP水平后，结果显示术前衰弱状态与住院时间延长独立关联(表4)。衰弱患者的总住院时间是非衰弱患者的1.408倍(95% CI：1.282 ~ 1.547，P＜0.001)；术前准备时间延长28.8%(RR=1.288，95% CI：1.143 ~ 1.451，P＜0.001)；术后住院时间延长52.2%(RR=1.522，95% CI：1.324 ~ 1.750，P＜0.001)。

3 讨论

衰弱是一种反映生理储备下降的老年综合征，已被多项研究证实与老年患者术后不良结局独立相关^[21-23]。本研究通过多中心回顾性研究，明确老年肝癌患者术前衰弱现状及其对围手术期住院时间的影响。结果显示，在接受肝切除术的老年肝癌患者中，术前衰弱发生率达32.4%。多因素Logistic回归提示，营养不良、年龄增加及既往多次手术史与术前衰弱风险增高独立关联，而每日锻炼及较高白蛋白水平与术前衰弱风险降低独立关联。在校正年龄、性别、合并症数量、Child-Pugh分级、既往手术史及AFP水平后，术前衰弱仍与住院总时长、术前准备时间及术后住院时间延长独立关联，这一发现强调了将衰弱评估纳入老年肝癌患者术前管理的重要性。

本研究发现老年肝癌手术患者术前衰弱发生率达32.4%。这一数据与Diao等^[24]的报告相近，共同印证了衰弱在此类人群中的普遍性，显著高于亚洲社区老年人群的衰弱发生率(14.6%)^[25]，这种差异提示，在老年肝癌患者中衰弱并非仅由年龄引起，而更可能与肝功能减退、肿瘤相关的高代谢消耗及营养不良等疾病的共同作用导致这一人群成为衰弱的高风险群体。因此即便对于有手术机会的肝癌患者，其衰弱风险也已不容忽视。

多因素Logistic回归分析表明，营养不良与术前衰弱风险增高独立关联(OR=11.810)。肝癌患者因肝功能减退、高代谢消耗等因素，极易出现营养不良和肌肉减少症^[26-27]，而营养不良导致骨骼肌蛋白合成不足、削弱机体能量储备，加速了衰弱综合征的进展^[28-29]。同时，每日锻炼则与术前衰弱风险降低独立关联(OR=0.028)，研究表明，运动训练能通过激活mTOR等信号通路促进肌肉蛋白质合成^[30]，并改善能量代谢效率、减轻慢性炎症^[26]，是对抗衰弱的有效策略。即使在终末期肝病患者中，个体化运动预康复也被证实是安全可行的^[31]。年龄增长、较低的血清白蛋白及既往多次手术史也与术前衰弱独立关联。本研究发现女性患者在衰弱组中构成比更高，但性别在多因素模型中并非独立关联。这一现象可以从多个层面进行解释。第一，肝癌具有男性高发特征^[32]，手术队列中男性基数大，可能包含了更多生理储备良好的个体；而女性作为非传统高危人群，诊断可能滞后，确诊时一般状况常更差。第二，女性在肌肉质量与力量上的基线水平通常较低^[33]，这种生理特点使其在疾病打击下更易达到衰弱状态。第三，老年女性可能面临更多社会心理支持上的挑战^[34]。这表明性别对衰弱的潜在影响可能是通过影响生理及社会心理环节，进而体现在营养状况、活动能力等更直接的指标上。以上结果共同说明衰弱并非单一维度的问题，而是营养、活动能力、器官功能与既往医疗负担等多种因素综合作用的表现^[35]，临床需要以综合评估来识别和分层管理高风险患者。

对住院时间的多因素Gamma回归分析显示，在校正了年龄、性别、合并症数量、Child-Pugh分级、既往手术史和AFP水平等一系列基线混杂因素后，术前衰弱状态仍与住院时间延长独立关联。衰弱导致总住院时间、术前准备时间和术后住院时间分别延长了40.8%、28.8%和52.2%(对应的均值比RR分别为1.408、1.288和1.522)。这一结果表明，衰弱的影响贯穿整个围术期，且对术后恢复阶段的影响最为显著。值得注意的是，在本研究的多因素模型中，反映肿瘤特征的AFP水平以及反映肝功能的Child-Pugh分级，在调整后均未显示出与住院时间的独立关联，而衰弱状态则保持了显著的独立预测价值。这提示对于接受肝切除术的老年患者，反映整体生理储备的衰弱状态，可能比反映单一器官功能或肿瘤特征的指标，更能综合预测围术期恢复过程^[36-37]。衰弱可能作为一个整合性指标，涵盖了营养、功能、炎症等多维度信息，从而提供了更全面的评估。

基于本研究结果，建议在老年肝癌患者的术前管理中关注以下问题。首先，应将衰弱筛查纳入老年肝癌患者的术前评估流程^[38]，以便早期识别衰弱患者。其次，对于已经存在衰弱的患者，推荐在术前实施个体化营养支持与运动预康复方案^[39]，本研究结果提示，上述干预措施可能有助于优化术后恢复进程、缩短住院时间。最后，针对高龄或有多次手术史的患者，术前应进行更充分的风险评估，在病情允许的情况下可以考虑预康复窗口期改善患者生理储备，为手术创造更有利的条件^[40-41]。

本研究存在一些局限性。(1)本研究为观察性设计，能够揭示因素间的关联，但无法确立因果关系。(2)住院总时长易受医院管理流程、床位周转率要求、医保政策等非临床因素的影响，本研究未进一步对医保支付方式进行分层或调整，可能对衰弱与住院时长的关联造成一定干扰。(3)部分重要的临床混杂因素，如手术复杂程度及术后并发症数据未得到充分控制，这限制了深入探讨住院时间延长的具体机制。(4)尽管纳入了3家中心的数据，但样本的代表性与推广性仍需更多研究验证。未来需要更大样本的多中心前瞻性研究，在控制上述混杂因素的基础上进行深入分析。

综上所述，本研究发现老年肝癌手术患者中衰弱情况较为常见。营养不良与衰弱风险增高独立关联，而规律体育锻炼与其风险降低独立关联。进一步分析显示，衰弱状态与住院时间延长独立关联。建议未来将衰弱筛查纳入术前常规评估，重点关注患者的营养与运动状况，并对存在衰弱及相关风险因素的患者实施个性化预康复干预。

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