2014 — 2024年系统性红斑狼疮患者感染的时间趋势与临床特征分析

Temporal trends and clinical characteristics of infections in patients with systemic lupus erythematosus from 2014 to 2024

摘要

背景 各种病原体感染是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)患者死亡的主要原因，但关于SLE患者感染的长期流行趋势、季节性模式、空间分布特征尚不明确。 目的 分析SLE患者队列感染的流行病学特征，评估感染的时空分布规律，并比较发生感染与未发生感染患者的临床特征差异。 方法 回顾性收集2014年1月至2024年8月于解放军总医院就诊SLE患者的信息。根据是否发生感染，将患者分为感染组和非感染组。采用卡方检验、局部加权回归平滑(locally estimated scatterplot smoothing，LOESS)曲线等统计学方法评估感染率的年度趋势、季节性分布，比较感染组与非感染组在的临床特征。 结果 共纳入5 839例患者，男性758例(13.0%)，女性5 081例(87.0%)，中位年龄为37(IQR：27 ~ 50)岁。在5 839例患者中1 851例(31.7%)发生了感染，感染组与未感染患者相比表现出更高的疾病活动度、更频繁的关键脏器受累、更严重的炎症反应以及更强的免疫抑制治疗背景(P均＜0.05)。时间维度上，感染率在2014 — 2024年呈现显著的持续下降趋势(P＜0.001)；感染存在显著的季节性特征，表现为冬季高发(35.6%，P=0.004)，夏季最低(29.3%，P=0.034)；与2019年12月前相比，2020年1月— 2022年12月和2023年1月及以后的总感染率显著下降(44.5% vs 24.3%和22.0%，P＜0.001)。 结论 2014 — 2024年，SLE患者的感染负担呈现显著下降趋势，且存在明显的冬季高发性。感染患者表现出更为严重的疾病活动及免疫紊乱状态，这些发现为临床针对SLE患者制定季节性监测策略及识别高危人群特征提供了重要依据。

Abstract

Background Infection by various pathogens is a leading cause of mortality in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). However, the long-term epidemiological trends, seasonal patterns, and clinical characteristics of infections in SLE patients remain unclear and warrant further investigation. Objective To analyze the epidemiological characteristics of infections in SLE cohort, evaluate their spatiotemporal distribution patterns, and compare the clinical features between patients with and without infections. Methods This retrospective study collected data from patients with SLE who attended Chinese PLA General Hospital from January 2014 to August 2024. Patients were classified into infection group and non-infection group according to whether infection occurred. Chi-square tests, locally estimated scatterplot smoothing (LOESS) curves, and other statistical methods were used to assess annual trends and seasonal patterns in infection rates and to compare differences across periods. Clinical features were compared between the patients with and without infections. Results A total of 5 839 patients were included, including 758 men (13.0%) and 5 081 women (87.0%), with a median age of 37 (IQR：27 - 50) years. Among them, 1 851 patients (31.7%) developed infection. Compared with non-infection patients, those with infection had higher disease activity score, more frequent major organs involvement, more severe inflammatory responses, and more immunosuppressive therapy (all P＜0.05). The infection rate showed significant and sustained downward trend from 2014 to 2024 (P＜0.001). Infection also showed a significant seasonal pattern, with the highest rate in winter (35.6%, P=0.004) and the lowest in summer (29.3%, P=0.034). Relative to the period prior to December 2019, the total incidence rate declined significantly in the periods spanning January 2020 to December 2022 and from January 2023 onwards (44.5% vs 24.3% and 22.0%, respectively; P＜0.001). Conclusion From 2014 to 2024, the infection burden in patients with SLE showed significant downward trend, with clear winter predominance. Patients with infection exhibit more severe disease activity and greater immune dysregulation. These findings provide important evidence for developing season-specific surveillance strategies and identifying high-risk clinical profiles in patients with SLE.

Graphical abstract

关键词

系统性红斑狼疮 / 感染 / 流行病学 / 时间趋势 / 季节性 / 临床特征

Key words

lupus erythematosus, systemic / infections / epidemiology / temporal trends / seasonality / clinical characteristics

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种复杂的、异质性的自身免疫性疾病，主要影响育龄期女性。尽管过去几十年SLE患者的生存率有了显著提高，但感染仍然是导致死亡的主要原因，常常超过疾病活动本身成为不良预后的首要驱动因素^[1-2]。荟萃分析证实，与一般人群相比，SLE患者发生严重感染、肺炎和结核病的风险显著增加^[3]。感染占SLE患者住院的相当大比例(14% ~ 37%)^[4-5]，并且是三分之一病例的直接死因^[1]。面对沉重的感染负担，如何在强化免疫抑制治疗以控制SLE疾病活动的同时，有效防范并平衡感染风险，始终是临床面临的重大挑战。除了个体临床特征外，外部环境和医疗实践的变化亦可能影响SLE患者的感染发生率。以往10年中，随着SLE诊疗水平的提高以及患者管理的改进，SLE相关预后有了明显改善，感染发生模式可能也随之变化。此外，2020年起的新型冠状病毒(coronavirus disease 2019，COVID-19)感染使社会公共卫生措施显著加强，如戴口罩、社交隔离、加强手卫生和医疗机构的感染控制等。这些措施在遏制新冠病毒传播的同时，也对其他传染病的流行产生了重要影响。有报道认为，2020年季节性流感等常见呼吸道感染的发病率骤降，几乎出现“空窗期”^[6]。对于易感的SLE患者群体而言，COVID-19感染管控可能带来了前所未有的外部防护屏障^[7]，从而降低了各种病原体感染的机会。然而，目前尚缺乏针对这一特殊人群感染模式变化的系统研究。

基于上述背景，我们以回顾性大样本队列的数据为基础，描述2014 — 2024年间SLE患者感染发生率的年度演变趋势和季节分布特征；评估新型冠状病毒感染管控对SLE患者感染模式的影响；比较发生感染患者与未发生感染患者的人口学和临床特征差异，总结感染高危人群的特征，为临床提供SLE患者感染防治的最新循证依据，助力医师针对患者制定监测和预防策略，最终降低与感染相关的发病率和病死率。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性队列研究，选取2014年1月至2024年8月在解放军总医院3个临床医学部/科室(肾脏、风湿、皮肤)就诊的全部SLE患者。纳入标准：(1)符合1997年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)^[8]或2019年欧洲抗风湿病联盟(European Alliance of Associations for Rheumatology，EULAR)/ACR^[9]发布的SLE分类标准；(2)临床及实验室资料完整。排除标准：(1)临床或实验室关键数据缺失率＞10%的患者；(2)既往接受过实体器官移植或造血干细胞移植的患者；(3)合并活动期恶性肿瘤且正在接受系统性细胞毒药物或靶向抗肿瘤治疗的患者。本研究已经解放军总医院医学伦理委员会批准(批件号：S2022-661-01)。因本研究为回顾性研究，申请了豁免患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集

本研究收集资料包括：人口学资料(年龄、性别、民族等)、临床特征、疾病活动度评分(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI，评估时间为首次就诊时)、实验室检查指标(血常规、生化、免疫学指标等)以及治疗情况(糖皮质激素剂量定义为当时记录的日等效泼尼松剂量、免疫抑制剂种类及使用、生物制剂应用情况等)。

1.2.2 感染的定义

通过医院电子病历系统明确患者是否发生感染事件，包括感染的类型和严重程度。感染定义：(1)明确的ICD-9或ICD-10感染性疾病的诊断编码(如肺炎、败血症、尿路感染)；(2)微生物培养结果为阳性(如来自血液、尿液或痰液)；(3)开始新的全身性抗感染治疗。上述标准满足其一即判定为感染。需特别说明的是，本研究以患者为单位进行分析，若同一患者在研究期间发生多次感染，仅纳入其首次记录的感染事件，不再重复计数。其中，符合以下任何标准者定义为“重症感染”：需要住院接受静脉抗感染治疗的严重感染(如重症肺炎、脓毒症等)、需要进入重症监护病房管理的感染，或导致重要器官功能障碍的感染。关于病原学分类标准，优先依据微生物培养结果进行分类界定；对于未能获得明确病原学证据的病例，则由研究者依据病历记录的临床症状、影像学特征以及对特定抗微生物药物(如抗生素、抗病毒药或抗真菌药)的经验性治疗反应，进行病原学的回顾性归类。最终将感染划分为细菌感染、病毒感染、真菌感染等类型。

1.2.3 时间序列分析策略

在趋势与季节性分析中，本研究将感染率定义为特定时间单元(年、月或季度)内感染患者数占同期就诊SLE患者总数的比例。采用热图可视化每年各月份的总体感染率，并利用局部加权回归平滑(locally estimated scatterplot smoothing，LOESS)曲线描绘连续变化趋势。LOESS拟合采用二次局部多项式模型，平滑参数span设定为0.75，基于高斯分布进行加权最小二乘估计。采用Joinpoint回归模型分析时间序列中是否存在具有统计学意义的趋势转折点。根据观测序列长度，模型最大拐点数设定为1。通过网格搜索法识别潜在转折点，并采用蒙特卡罗置换检验确定模型中转折点的统计学显著性(α=0.05)。对于年份、月份及季度等多组资料的比较，采用Pearson卡方检验评估各组感染率分布的总体差异。在总体检验有统计学意义的前提下，进一步计算列联表各单元格的标准化残差(standardized residual，SR)，以判断某一特定年份、月份或季度的观测感染例数是否偏离理论期望值，并采用Bonferroni法进行多重校正，以控制多重比较带来的I类错误膨胀风险。

1.3 统计学分析

所有统计分析均采用R 4.5.1软件。连续变量根据其分布(偏态或正态)，分别采用中位数M(IQR)或均值±标准差表示，分别采用Mann-Whitney U检验或独立样本t检验进行比较；分类变量采用频数(百分比)表示，采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。所有检验均为双侧检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 队列的基本特征

本研究最终纳入5 839例SLE患者，其中男性758例(13.0%)，女性5 081例(87.0%)，中位年龄为37(IQR：27 ~ 50)岁。在2014年至2024年的研究期间，各年度就诊的患者规模整体呈扩大趋势，以2023年(942例)和2021年(838例)相对较多。从地域分布来看，患者来源广泛，覆盖全国29个省份及地区。就医人群主要集中在华北及周边地区，排名前5的来源地依次为河北省(1 147例)、山东省(506例)、北京市(486例)、内蒙古自治区(445例)和河南省(348例)，东北地区的黑龙江省、吉林省及辽宁省亦占有一定比例。

2.2 队列的临床特征

在5 839例SLE患者中，感染组1 851例(31.7%)，非感染组3 988例(68.3%)。两组临床特征的详细比较见表1。与非感染组相比，感染组表现出更高的疾病活动度，其SLEDAI评分显著高于非感染组。感染组患者出现关键脏器受累的比例也显著增加，例如狼疮肾炎、浆膜炎和血液系统受累。实验室检查结果显示，感染组存在更显著的全身性炎症反应、消耗状态和免疫紊乱。例如，感染组的铁蛋白水平和白介素-6水平高于非感染组；感染组的D-二聚体水平显著升高，而血小板计数、血红蛋白和白蛋白水平均显著降低；在免疫学指标上，感染组的补体C3、C4水平更低，抗dsDNA抗体阳性率更高；治疗方面，感染组接受了更强的免疫抑制方案，其日等效泼尼松中位剂量显著高于非感染组；感染组使用环磷酰胺和吗替麦考酚酯的比例也显著更高；此外，感染组接受肾脏替代治疗和血浆置换的比例也显著更高；上述差异均有统计学意义(P＜0.05)，且指标的差异幅度较大，从临床角度看亦提示感染组具有更高的疾病活动负荷、更重的器官受累及更强的免疫抑制暴露。值得注意的是，由于本研究样本量庞大，部分变量(如C反应蛋白、国际标准化比率、血电解质和肝功能指标等)虽然在两组间表现出统计学差异(P＜0.05)，但其差异微小，临床价值有限。相对地，两组在白细胞计数、抗核抗体、抗SSA抗体及抗SSB抗体阳性率等方面差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 2014 — 2024年SLE患者感染率变化趋势

图1A(热图)直观地展示了感染率的逐年演变，颜色从早年(2014 — 2018年)的深紫色(代表高感染率)逐渐过渡到近年(2019 — 2023年)的橙黄色(代表低感染率)，提示感染率存在明显的下降趋势。同时，在纵向(月度)上呈现出较稳定的季节性：冬季月(尤其12月与1月)色阶偏深，夏季月(7月)偏浅。整体显示SLE患者的感染率呈逐年下降叠加季节波动的复合格局。图1B直观展示了感染率随时间的下降趋势LOESS曲线。Joinpoint回归分析结果显示，未检测到有统计学显著性的转折点(P=0.777)，提示感染率下降呈现连续稳定的特征。总感染、重症感染、细菌、真菌及病毒感染在不同年份间的分布均存在显著差异(P均＜0.001)。2014年至2018年间，总感染、重症感染、细菌感染、真菌感染和病毒感染的实际发生率均显著高于理论预期值(所有SR＞1.96，P＜0.001)。2019年至2024年间，除个别年份(如2020年的真菌和病毒感染，2019年的真菌感染等)表现为平均水平(|SR|＜1.96)外，大多数年份各类感染的实际发生率均显著低于理论预期值(SR＜-1.96，P＜0.001)。过去十年间，SLE患者的各类感染发生率均呈现显著的下降趋势。图1C显示，总感染率、重症感染率和细菌感染率呈现出“U”型分布特征，即在年初(1月)和年末(12月)的冬季月份达到高峰，而在夏季月份降至谷底。进一步分析，12月的总感染率(40.2%，P=0.001)和细菌感染率(31.2%，P=0.014)显著升高(P值为标准化残差检验经Bonferroni多重校正后的结果)。图1D的折线图展示了从春季到夏季，感染率普遍下降，在夏季达到最低点；随后从秋季开始回升，在冬季达到年度峰值。总感染、重症感染和细菌感染的发生率均存在显著的季度差异(P＜0.05)，而真菌与病毒感染的季度差异无统计学意义。进一步的标准化残差分析及经Bonferroni校正后的分析的结果表明，冬季是感染的高发期，其感染率显著高于预期(35.6%，P=0.004)；而夏季则是相对低谷期，感染率显著低于预期(29.3%，P=0.034)。

2.4 不同阶段SLE患者各类感染率的比较

本文将研究时间划分为：管控前期(2014年1月— 2019年12月)、管控期(2020年1月— 2022年12月)和管控后期(2023年1月及以后)。从管控前期至管控后期，所有类型的感染率均呈阶梯式下降。进一步两两比较并经Bonferroni校正分析，管控前期与管控期相比，总感染率从44.5%降至24.3%(P＜0.001)，细菌感染率从35.3%降至19.0%(P＜0.001)，真菌感染率从8.8%降至4.4%(P＜0.001)，病毒感染率也从5.4%降至3.9%(P＜0.05)。管控前期与管控后期相比，病毒感染率虽然从5.4%下降至4.2%，但差异无统计学意义。管控期与管控后期相比，细菌感染率从19.0%降至15.8%(P＜0.05)，真菌感染率从4.4%降至2.3%(P＜0.01)。相比之下，总感染率(24.3% vs 22.0%)和病毒感染率(3.9% vs 4.2%)在此两个时期未观察到显著变化。见图2。

对于重症感染，本研究观察到持续且显著的改善趋势。趋势卡方检验显示，管控前期、管控期和管控后期重症感染率总体呈显著下降趋势(P＜0.001)。进一步两两比较并经Bonferroni校正后发现，管控前期与管控期相比，重症感染率从29.2%大幅降至15.1%(P＜0.001)；管控期与管控后期相比，重症感染率仍保持下降趋势，由15.1%进一步降至11.0%(P＜0.001)。

这些结果表明，COVID-19感染管控作为一个重要的时间节点，与SLE患者感染率的显著下降密切相关。最主要的降幅发生在管控前期到管控期阶段。管控后期，虽然总感染率保持平稳，病毒感染率略有升高，但重症感染、细菌及真菌感染率仍呈现进一步下降趋势，提示相关防控措施或诊疗行为的改变可能产生了持续且积极的远期影响。

3 讨论

本研究利用大型SLE患者队列，系统分析了十年间SLE感染的流行趋势和临床特征。研究发现SLE患者的感染发生率自2014年以来呈现显著下降趋势，尤其是重症感染和细菌感染的发生率下降最为明显，提示随着SLE诊疗与管理水平的提高^[10-11]，感染正得到更有效的控制^[12]。研究在大样本中证实了SLE感染的季节性波动：冬季感染显著高发，而夏季的感染率最低，这与一般人群呼吸道感染冬季流行的规律相符，可能与寒冷季节机体应激增加、病毒存活时间延长等因素有关，提示临床上应在冬季强化SLE患者的感染预防，如流感及肺炎疫苗接种和健康教育等^[13-15]。同时，我国2004 — 2020年流感监测的全国尺度时空研究同样显示其年内分布呈U型曲线(冬季高、夏季低)^[16]。

此外，我们将研究时间划分为COVID-19管控前期、管控期和管控后期3个阶段进行比较，发现与管控前期相比，管控期及管控后期SLE患者的总感染、重症感染以及细菌和真菌感染率均呈阶梯式下降，其中主要降幅出现在管控前期向管控期过渡阶段。鉴于同期社会层面广泛实施了佩戴口罩、社交隔离、加强手卫生等公共卫生措施，这些改变可能在一定程度上促进了易感SLE人群感染负担的下降。上述结果也提示，将部分非药物防护措施在特定高危人群或高发季节中适度、选择性地延续应用，或许有助于进一步降低感染风险^[17-18]。这一发现也与全球监测证据相呼应：COVID-19相关非药物干预实施后，流感等多种呼吸道病毒活动度在一段时期内降至历史低位^[19-20]。

本研究分析显示，感染组患者普遍处于更高的疾病活动状态并伴随更频繁的脏器受累，特别是狼疮肾炎、浆膜炎及血液系统受累。实验室指标方面，低补体水平、低血红蛋白以及高炎症指标(如铁蛋白、IL-6)在感染组中更为显著。此外，治疗相关因素也表现出明显差异，感染组患者接受了更高剂量的糖皮质激素和更频繁的免疫抑制剂治疗(如环磷酰胺、吗替麦考酚酯)。与既往系统综述总结的SLE感染高危特征相比，本研究结果所呈现的临床特征也与其高度一致^[21]。这些特征提示，疾病本身的高活动性、严重的免疫系统耗竭以及高强度的医源性免疫抑制是构成感染易感性的重要临床背景^[22-28]。临床医师在面对具备上述特征的患者时，应保持高度警惕并加强感染监测。

在解读上述结果时，应充分考虑本研究的局限性。首先，作为一项回顾性分析，可能受到未测量的混杂因素和电子病历数据中潜在记录偏倚的影响。特别是在COVID-19感染管控期间，受限于当时的封控措施或对院内交叉感染的担忧，部分轻症感染患者可能未前往医院就诊，导致该时期轻症感染率被低估。其次，本研究中，暴露因素和感染结局来源于同一就诊或住院阶段，本研究目的主要在于横向比较并客观描述发生感染与未发生感染患者的临床特征，而难以界定各变量与感染发生的时间顺序及因果关系。同时，本研究未采用多因素回归等高级统计模型对危险因素进行深入探讨，这也是本研究的局限性之一。此外，由于缺乏完整的纵向随访数据，本研究仅纳入了患者的首次感染事件，未能对同一患者的重复感染或持续感染进行基于时间窗的事件级分析，这可能低估了部分复发性感染患者的总体负担。再次，由于本研究队列样本量大，部分临床特征和实验室指标虽然在统计学上表现出差异，但其绝对差值较小，临床价值有限。另外，作为一项回顾性研究，受限于电子病历数据的记录范围与完整性，本研究在部分临床细节上存在缺失：一方面，未能获取详尽的病原学证据及感染部位信息，同时也未能准确追踪感染相关的死亡结局数据；另一方面，无法获取患者完整的疫苗接种史(包括流感疫苗、肺炎链球菌疫苗及COVID-19疫苗)，从而难以评估这一重要保护因素的变化对感染趋势演变的潜在影响。最后，我们将2014 — 2024年作为整体时间序列进行趋势分析，医学进步和诊疗规范在不同年份的变化可能并非线性，具体哪些诊疗策略或公共卫生措施驱动了感染率的下降尚有待进一步的前瞻性、多中心研究加以厘清。

综上，本研究为SLE患者感染防治提供了有价值的证据。首先，大样本长期队列显示，近十年来SLE患者的总体及重症感染负担持续下降，提示在规范化免疫抑制治疗和综合管理逐步改善的背景下，感染相关并发症正在减轻。其次，证实SLE感染存在明确的季节差异：冬季为高发时段，夏季最低，提示临床在冬季需尤其加强感染的预防与监测。再次，将研究时间划分为管控前期、管控期及管控后期进行比较可见，COVID-19感染管控期间广泛实施的公共卫生措施可能为SLE患者这类免疫受损人群带来一定的附加保护。最后，临床特征的对比再次强调了高疾病活动度、重要脏器受累及高强度免疫抑制治疗与感染状态的密切关联，有助于临床医师识别重点关注人群。

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基金资助

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国家自然科学基金(32141005)

国家重点研发计划(2022YFC3602000)

细胞生态海河实验室创新基金(22HHXBSS00002)