真实世界中75岁及以上晚期非小细胞肺癌患者免疫治疗的临床结局分析

Clinical outcomes of immunotherapy in patients aged over 75 years with advanced non-small cell lung cancer: A real-world study

摘要

背景 老年晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者因合并症增多、器官功能及免疫功能减退等因素，治疗面临挑战。免疫检查点抑制剂虽显示出治疗潜力，但其在≥75岁患者中的有效性与安全性仍需真实世界研究的进一步验证。 目的 评估免疫治疗在75岁及以上的晚期NSCLC患者中的疗效、安全性及其关联因素。 方法 回顾性分析2016年1月至2024年10月解放军总医院接受免疫治疗的≥75岁晚期NSCLC患者的临床资料。主要研究终点为总生存期(overall survival，OS)，次要终点包括无进展生存期(progression-free survival，PFS)、客观缓解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)及不良反应(adverse events，AEs)。采用Cox回归模型分析OS和PFS的关联因素，并通过Bootstrap方法验证结果稳健性。采用倾向评分逆概率加权(inverse probability of treatment weighting，IPTW)比较免疫单药与免疫联合化疗的疗效。采用3个月landmark分析评估早期免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)与生存结局的关系。 结果 共纳入102例年龄≥75岁的晚期NSCLC患者，中位年龄为78.0(IQR：76.0 ~ 80.0)岁，男性患者81例(79.4%)。中位随访时间为21.1(IQR：10.7 ~ 37.2)个月，中位OS为27.9(95% CI：21.0 ~ 34.9)个月，中位PFS为11.1(95% CI：8.3 ~ 20.1)个月，ORR和DCR分别为42.2%和93.1%。ATO-IPTW加权分析显示，免疫联合化疗与免疫单药在OS和PFS方面差异均无统计学意义(P＞0.05)。所有级别AEs的发生率为86.3%，≥3级AEs为22.6%。irAEs总体发生率为40.2%，以1 ~ 2级为主，首次发生时间中位数为3.0(IQR：1.2 ~ 7.4)个月；3个月landmark分析显示，早期irAEs的发生对OS或PFS均无影响(P＞0.05)。 结论 免疫治疗在年龄≥75岁晚期NSCLC患者中总体安全有效，可获得较持久的生存获益。然而，年龄≥80岁及ECOG PS较差患者预后明显不良。免疫联合化疗未显示出较免疫单药更明确的生存优势。临床实践中应在充分评估患者功能状态和耐受性的基础上，制定个体化免疫治疗策略。

Abstract

Background Elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) face challenges in treatment due to increased comorbidities, organ function decline and immunosenescence. Although immune checkpoint inhibitors have shown therapeutic potential, their efficacy and safety in patients aged ≥75 years still need further validation through real-world studies. Objective To evaluate the efficacy, safety, and associated factors of immunotherapy in patients aged 75 years and older with advanced NSCLC. Methods A retrospective analysis was conducted on patients aged ≥75 years with advanced NSCLC who received immunotherapy in Chinese PLA General Hospital from January 2016 to October 2024. The primary endpoint was overall survival (OS), and the secondary endpoints included progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), and adverse events (AEs). Cox proportional hazards regression models were used to identify factors associated with OS and PFS, and result robustness was assessed using Bootstrap resampling. Inverse probability of treatment weighting (IPTW) was applied to compare immunotherapy monotherapy with immunotherapy combined with chemotherapy. A 3-month landmark analysis was performed to evaluate the association between early immune-related adverse events (irAE) and survival outcomes. Results A total of 102 patients with advanced NSCLC aged ≥75 years were included, with a median age of 78.0(IQR: 76.0 - 80.0) years. Among them, 81 patients (79.4%) were male. The median follow-up time was 21.1(IQR: 10.7 - 37.2) months. The median OS was 27.9(95% CI: 21.0 - 34.9) months, and the median PFS was 11.1(95% CI: 8.3 - 20.1) months. The ORR and DCR were 42.2% and 93.1%, respectively. After IPTW adjustment, no statistically significant differences in OS or PFS were observed between immunotherapy plus chemotherapy and immunotherapy monotherapy (P＞0.05). AEs of any grade occurred in 86.3% of patients, and grade ≥3 AEs occurred in 22.6%. The overall incidence of irAE was 40.2%, predominantly grade 1 - 2, with a median onset time of 3.0 (IQR: 1.2 - 7.4) months. The 3-month landmark analysis showed no significant association between early irAE and OS or PFS (P＞0.05). Conclusion Immunotherapy is generally effective and tolerable in patients aged ≥75 years with advanced NSCLC and can provide durable survival benefits. However, patients aged ≥80 years and those with poor ECOG performance status have significantly worse prognosis. Immunotherapy combined with chemotherapy does not demonstrate a clear survival advantage over immunotherapy monotherapy. Individualized immunotherapy strategies should be developed based on comprehensive assessment of functional status and treatment tolerance.

Graphical abstract

关键词

老年患者 / 非小细胞肺癌 / 免疫治疗 / 疗效 / 不良反应 / 逆概率加权 / 真实世界研究

Key words

elderly patients / non-small cell lung cancer / immunotherapy / treatment efficacy / adverse events / inverse probability of treatment weighting / real-world study

随着人口老龄化加剧，老年晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的诊治成为临床实践中的重要挑战^[1]。老年患者通常伴随更多的合并症，免疫功能逐渐衰退，治疗耐受性较差^[2-3]，尤其是≥75岁的高龄患者，由于其生理功能衰退及多种慢性疾病的存在，使得治疗决策更加复杂，且无法耐受传统的积极抗肿瘤治疗^[4]。

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)作为晚期NSCLC治疗的重要手段，显著改善患者的生存结局，并逐步成为传统化疗的有效替代方案^[5-8]。现有研究显示，免疫治疗在老年群体中整体有效，老年患者接受ICIs治疗的无进展生存率与年轻患者队列相当，展现出改善该人群预后的潜在价值^[9-11]。然而，老年患者在大多数临床试验中的代表性较少，尤其是≥75岁人群，导致该群体在免疫治疗效果与安全性方面的数据较为匮乏^[12-14]，治疗相关的不良事件发生率与疗效之间的关系仍需进一步探讨。

本研究旨在评估免疫治疗在≥75岁晚期NSCLC患者中的有效性与安全性，填补该人群在真实世界中的免疫治疗数据空白，为≥75岁老年NSCLC患者的个体化免疫治疗策略提供更全面的临床证据，最终帮助改善其临床管理和生活质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2016年1月至2024年10月就诊于解放军总医院第一医学中心≥75岁晚期NSCLC患者的临床资料。纳入标准：(1)活检或手术病理类型为NSCLC；(2)根据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第八版肺癌分期标准，临床分期为Ⅲ ~ Ⅳ期；(3)年龄≥75岁；(4)在一线或后续治疗中接受过免疫治疗；(5)免疫治疗周期数≥2；(6)依据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)，至少存在一个可测量病灶。排除标准：(1)多原发肿瘤；(2)严重心、脑、肾疾病或精神障碍；(3)临床资料不完整。本研究已经解放军总医院医学伦理委员会审批(编号：S2021-462-02)，所有参与者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

本研究中使用的ICIs单药为帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗和度伐利尤单抗，均为每3周注射1次。在联合方案中，晚期非鳞NSCLC患者的化疗方案为培美曲塞单药或联合卡铂/顺铂，晚期肺鳞癌患者的化疗方案包括紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合或不联合卡铂/顺铂；联合靶向方案为联合抗血管生成药物贝伐珠单抗或安罗替尼；联合放疗方案为均联合局部根治性放疗。

1.3 研究终点及疗效评估

疗效评估依据RECIST 1.1标准，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。主要研究终点为总生存期(overall survival，OS)，定义为从开始免疫治疗至任何原因导致死亡的时间。次要终点包括无进展生存期(progression free survival，PFS)，即从免疫治疗开始至疾病复发、进展或死亡的时间；客观缓解率(objective response rate，ORR)为达到CR或PR的患者比例。疾病控制率(disease control rate，DCR)指经治疗后获得缓解(PR+CR)和病变稳定(SD)的病例数占可评价例数的百分比。截至2025年9月30日，尚未发生终点事件的数据按截尾数据处理。不良事件(adverse events，AEs)依据CTCAE 5.0标准进行评估。

1.4 统计学分析

采用R 4.3.3、SPSS 26.0和OriginPro 2025进行统计分析。计量资料根据分布情况采用t检验或秩和检验；计数资料采用χ²检验或Fisher精确检验，以例数(百分比)表示。采用Kaplan-Meier法绘制OS和PFS生存曲线，组间比较使用log-rank检验。采用Cox比例风险回归模型分析影响OS和PFS的关联因素，先进行单因素分析，再基于临床意义及单因素结果构建多因素模型，以校正潜在混杂因素。对多因素模型中的关键变量采用Bootstrap重抽样(1 000次)计算稳健的风险比(HR)及95%置信区间(95% CI)。所有检验均为双侧检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

为减少不同治疗方式间基线差异带来的混杂偏倚，采用基于倾向评分(propensity score，PS)的逆概率治疗加权(inverse probability of treatment weighting，IPTW)方法。通过标准化差异(standardized mean difference，SMD)评价加权前后协变量平衡性，SMD＜0.1认为平衡良好。加权后采用Cox回归模型并结合稳健方差估计分析治疗方式与OS、PFS的关系。

为减少不朽时间偏倚，采用3个月landmark分析评估早期免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)与生存结局的关系：OS分析仅纳入随访≥3个月且在3个月时仍存活的患者，PFS分析仅纳入随访≥3个月且在3个月时未发生进展或死亡的患者，并自landmark时间点起计算后续生存时间。

2 结果

2.1 患者一般及临床特征

本研究共纳入102例患者。年龄中位数为78.0(IQR：76.0 ~ 80.0)岁，其中≥80岁患者占27.5%。男性81例(79.4%)，女性21例(20.6%)。东部肿瘤协作组体能状态(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG-PS)评分0 ~ 1分者占86.3%；临床分期为Ⅲ期的患者31例(30.4%)、Ⅳ期的患者71例(69.6%)；PD-L1表达阴性8例(7.8%)，低表达32例(31.4%)，高表达23例(22.6%)，未知39例(38.2%)。18例(17.6%)患者接受免疫单药治疗，84例(82.4%)患者接受免疫联合治疗，其中联合化疗者58例(69.0%)，联合靶向治疗者18例(21.4%)，联合放疗者8例(9.5%)。见表1。

2.2 免疫治疗疗效及生存结局

截至2025年9月，中位随访时间为21.1(IQR：10.7 ~ 37.2)个月。疗效达到CR的患者1例(1.0%)、达到PR的42例(41.2%)、达到SD的52例(51.0%)和达到PD的7例(6.9%)。ORR和DCR分别为42.2%和93.1%(表2)。

生存分析显示，总人群的中位OS(median overall survival，mOS)为27.9个月(95% CI：21.0 ~ 34.9)，中位PFS(median progression-free survival，mPFS)为11.1个月(95% CI：8.3 ~ 20.1)。见图2。

2.3 生存结局的关联因素分析

为探讨不同临床因素对老年晚期NSCLC患者生存结局的影响，采用单因素Cox回归模型分析各变量与OS及PFS的关系。结果显示，年龄与OS显著相关(HR=1.77，95% CI：1.08 ~ 2.90，P=0.023)，提示80岁以上患者死亡风险明显增加。ECOG PS对PFS具有显著影响(HR=1.90，95% CI：1.04 ~ 3.44，P=0.036)，体力状态较差的患者更易发生疾病进展；其对OS的影响呈边缘统计学意义(P=0.054)。性别、临床分期、吸烟史、家族史及合并症等均未显示与OS或PFS存在显著相关性(P均＞0.05)。见表3。

为进一步明确影响老年晚期NSCLC患者生存结局的独立关联因素，构建多因素Cox回归模型对OS和PFS进行分析，并采用Bootstrap方法进行稳健性验证。在OS模型中，年龄≥80岁是显著的不良预后因素(HR=2.56，95% CI：1.33 ~ 3.83，P=0.003)，经Bootstrap验证结果稳定(HR_boot=2.34，95% CI：1.38 ~ 4.27)。ECOG PS≥2分同样显著增加死亡风险(HR=2.22，95% CI：1.16 ~ 4.28，P=0.017；HR_boot=2.25，95% CI：1.15 ~ 4.78)。与PD-L1阴性相比，PD-L1低表达与更好的OS显著相关(HR=0.34，95% CI：0.13 ~ 0.84，P=0.019；HR_boot=0.32，95% CI：0.12 ~ 0.73)。在PFS模型中，ECOG PS≥2分为独立不良因素(HR=2.09，95% CI：1.14 ~ 4.78，P=0.017；HR_boot=2.14，95% CI：1.11 ~ 4.74)。此外，二线及以上治疗患者PFS显著缩短(HR=1.84，95% CI：1.03 ~ 3.28，P=0.038；HR_boot=1.87，95% CI：1.09 ~ 3.35)。见表4。

2.4 免疫单药与免疫联合化疗的治疗效应

免疫单药组与免疫联合化疗组在多项基线特征方面存在一定差异。经IPTW加权后，两组有效样本量(effective sample size，ESS)均为9例。各基线变量的P值均为1.000，且SMD均＜0.001，显示免疫单药组与免疫联合化疗组在年龄、性别、ECOG PS、临床分期、吸烟史、合并症、PD-L1表达及治疗线数等方面已实现良好平衡。见表5。

在IPTW加权基础上，采用Cox比例风险回归模型评估不同治疗方式对PFS与OS的影响。主模型仅纳入治疗方式，双重稳健模型在此基础上进一步校正年龄、ECOG PS、临床分期及治疗线数。结果显示，在PFS方面，主模型HR为0.92(95% CI：0.45 ~ 1.88，P=0.812)，双重稳健模型HR为0.70(95% CI：0.35 ~ 1.42，P=0.328)，均无统计学意义。在OS方面，主模型HR为0.83(95% CI：0.38 ~ 1.81，P=0.633)，双重稳健模型HR为0.56(95% CI：0.26 ~ 1.18，P=0.128)，无统计学意义。见表6。

2.5 不良反应及风险评估

102例老年晚期NSCLC患者中有88例(86.3%)出现不同程度的不良反应，其中≥3级不良反应23例(22.6%)。最常见的不良反应为骨髓抑制，共47例(46.1%)，其中≥3级13例(12.8%)。其次为肝功能异常29例(28.4%)、胃肠道反应18例(17.7%)、甲状腺功能减退或亢进17例(16.7%)以及肾功能异常13例(12.8%)。肺炎发生11例(10.8%)，其中≥3级5例(4.9%)。少见但较为严重的不良反应包括心肌炎1例(1.0%，均为≥3级)和神经系统紊乱3例(3.0%)，其中2例≥3级。皮疹发生11例(10.8%)，≥3级1例(1.0%)。详见表8。将患者按年龄分为75 ~ 80岁组与≥80岁组，比较两组不良反应的发生情况。结果显示，在任意等级和≥3级不良反应方面，两组差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表8。

在102例患者中，共41例(40.2%)发生irAEs，首次发生时间的中位数为3.0个月(IQR：1.2 ~ 7.4个月)。分级方面，以1 ~ 2级为主，共31例(75.6%)，3 ~ 4级共10例(24.4%)。在处理方式上，大多数患者无需调整原治疗方案，共65例(63.7%)；37例(36.3%)因irAEs需要减量或停药处理。疗效结局显示，发生irAEs患者中，CR 1例(1.0%)，PR 42例(41.2%)，SD 52例(51.0%)，PD 7例(6.9%)。见表10。

本研究通过3个月landmark分析评估了早期(≤3个月)irAEs与预后的关系。结果显示，早期irAEs的发生与患者的生存结果并无显著相关性，OS差异无统计学意义(P=0.631)；在PFS方面，两组的表现高度趋同(P=0.955)，表明在免疫治疗初期(3个月内)是否出现irAEs，并不能作为预测患者OS或PFS的临床指标。

3 讨论

本研究回顾性分析了102例年龄≥75岁的晚期NSCLC患者接受免疫治疗的临床资料，结果显示，人群的mOS达到27.9个月(95% CI：21.0 ~ 34.9)，mPFS为11.1个月(95% CI：8.3 ~ 20.1)，ORR与DCR分别为42.2%和93.1%。值得注意的是，mOS超过了中位随访时间(21.1个月)，这表明部分患者能够从免疫治疗中获得持久临床获益。上述结果与多中心临床试验中整体人群的生存结局相当(mOS约20 ~ 30个月)基本一致^[15-16]，验证了ICIs在老年群体中的有效性。在一项涵盖了来自14个国家的多中心真实世界研究中^[17]，接受免疫单药治疗患者的mOS为27.5个月(95% CI：22.8 ~ 31.3)；在卯云烨等^[18]的研究中，≥75岁患者在接受了免疫联合化疗后的生存期可达27.9个月。本研究结局展现出相似的临床获益，mOS同样可近28个月，提示在严格筛选体能状态良好、合并症可控的高龄患者中，ICIs可实现持久的生存获益，为≥75岁晚期NSCLC患者免疫治疗提供了关键的真实世界证据。

进一步分析显示，患者预后存在显著异质性。年龄≥80岁患者的OS明显缩短，多因素Cox回归分析证实其为独立关联因素(HR=2.56，95% CI：1.33 ~ 3.83)，经Bootstrap验证后结果稳定，与Lee等^[19]研究中提示80岁以上患者接受免疫治疗后未观察到生存获益结果相似。同时，ECOG PS≥2分亦与OS和PFS不良结局显著相关，提示功能状态在≥75岁患者预后评估中的核心地位。一项基于真实世界研究的Meta分析也提示ECOG PS≥2分可作为ICIs治疗晚期NSCLC患者的预后关联因素^[20]。本研究还发现，年龄≥80岁患者对OS的风险增幅明显高于其对PFS的影响，可能与超高龄患者疾病进展后体能快速衰退、合并症加重及后续治疗耐受性不足有关，初始疾病控制未能充分转化为长期生存获益，临床需加强该亚组的全程管理^[21-22]。

在治疗策略方面，经ATO-IPTW加权后，免疫联合化疗在OS和PFS方面均未显示出较免疫单药显著的生存获益。在日本的一项纳入了1 245例NSCLC患者的多中心回顾性研究中^[23]，ICIs与化疗联合治疗在75岁及以上患者中未改善生存率。国际专家小组会议在意大利胸部肿瘤协会(the Italian Association of Thoracic Oncology，AIOT)上指出老年NSCLC患者中免疫联合方案与单药的OS无显著差异，但联合方案的安全性要重点防控^[24]。联合方案在提高抗肿瘤强度的同时，亦可能增加治疗复杂性及管理难度^[25]。本研究应用了ATO-IPTW加权，结果进一步支持，在高龄患者中强化治疗未必能转化为长期生存优势，临床决策需优先平衡疗效与安全性，对ECOG PS≥2分或合并症较多的患者可优先考虑免疫单药治疗。

本研究的AEs谱分析提示，≥75岁患者接受ICIs治疗仍需高度关注安全性问题。≥75岁患者任何级别AEs发生率为86.3%，高于部分临床试验数据(67.2% ~ 79.0%)^[8,26-28]，这可能反映了临床试验严格筛选标准与真实世界患者群体的差异。不同年龄亚组间任何级别及≥3级AEs发生率差异无统计学意义，提示严格评估下更高年龄并非必然面临更高AEs风险。irAEs总体发生率为40.2%，以1 ~ 2级为主(75.6%)，3 ~ 4级占24.4%，与既往报道基本一致^[29-31]，首次发生时间中位数为3.0个月，多集中于治疗早期。一项多中心回顾性研究纳入了436名接受ICIs治疗的NSCLC患者，任意级别irAEs及≥3级irAEs的发生率在＜75岁和≥75岁年龄组之间相似^[32]。本研究采用了3个月landmark分析，显示早期irAEs与OS或PFS无显著相关性，进一步指出irAEs尚不能作为稳定的生存预测指标^[33]，临床需结合患者耐受性综合评估。建议治疗前完善基线评估，并在治疗初期提前进行疗效及安全性影像学复查^[34]，以早期发现隐匿性毒性，平衡疗效与安全性。

本研究作为单中心回顾性分析，可能存在选择偏倚，样本量相对有限；PD-L1表达数据缺失率较高(38.2%)，可能影响亚组分析效力；治疗方案异质性及回顾性AEs记录可能导致结论偏倚。尽管采用IPTW方法平衡了基线差异，但回顾性研究仍难以完全消除未测量混杂因素的影响，上述结论仍需在更大规模、多中心的前瞻性研究中进一步验证。

综上，本研究基于真实世界数据证实ICIs在≥75岁晚期NSCLC患者中总体安全有效，可实现较持久的临床获益。患者预后存在显著异质性，年龄≥80岁及ECOG PS≥2分是总生存期缩短的关联因素；经ATO-IPTW加权分析，免疫联合化疗未较单药显示出明确的生存优势。安全性方面，≥75岁患者不良事件发生率较高但整体可控，早期免疫相关不良事件尚不能作为稳定的生存预测指标。临床实践中需充分评估患者功能状态与个体耐受性，制定个体化免疫治疗策略，以最大化患者获益并降低治疗风险。

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基金资助

国家科技重大专项(2024ZD0529404)

省部级课题