一种可植入式多模态生命体征监测设备的改良设计与验证

Refined design and experimental validation of an implantable multimodal vital signs monitoring device

摘要

背景 现有大动物生命体征监测多需在束缚或麻醉条件下进行，难以实现清醒状态下的连续实时监测，且外接设备易发生脱落、移位或损坏。 目的 改良设计一种适用于小型猪模型的可植入式多参数生命体征监测设备，并验证其监测效果。 方法 改良设计一种集成单导联心电、体温监测、蓝牙无线传输及充电模块的可植入式生命体征监测设备及配套软件。将设备植入成年雄性巴马小型猪左侧胸前区皮下，采用自身配对对照设计，比较在全麻与镇静状态下植入式设备与常规监护仪测得的心率和体温差异，并观察清醒状态下的监测表现。术后7 d取植入区周围组织行HE染色，以评估局部组织反应和短期组织相容性。 结果 监测设备可在全麻、镇静及清醒状态下监测心电、心率和体温，并实现移动终端实时显示。全麻和镇静状态下，植入式设备与常规监护仪测得心率差异均无统计学意义(P＞0.05)，而植入式设备测得体温均高于监护仪鼻腔温度(P＜0.001)。术后动物一般状态良好，植入区未见明显感染，病理示局部轻度炎症细胞浸润。 结论 可植入式生命体征监测设备可用于小型猪不同状态下心电、心率和体温的监测，心率测量结果与常规监护仪基本一致，并具有较好的短期植入耐受性。

Abstract

Background Current vital-sign monitoring in large animals usually requires restraint or anesthesia. This makes continuous real-time monitoring in awake animals difficult. In addition, external devices are prone to detachment, displacement, or damage. Objective To modify and develop an implantable multiparameter vital-sign monitoring device for miniature pigs and to evaluate its monitoring performance. Methods We developed an implantable vital-sign monitoring device and supporting software. The device integrated single-lead electrocardiogram (ECG), temperature monitoring, Bluetooth data transmission, and a charging module. The device was implanted into the subcutaneous tissue of the left precordial region in adult male Bama miniature pigs. Using a self-controlled paired design, heart rate and body temperature measured by the implantable device were compared with those measured by a conventional monitor under general anesthesia and sedation. Its monitoring performance in the awake state was also observed. On postoperative day 7, tissue around the implantation site was collected for hematoxylin-eosin (HE) staining to evaluate local tissue response and short-term histocompatibility. Results The device was able to monitor ECG, heart rate, and body temperature under general anesthesia, sedation, and awake conditions, and the data could be displayed in real time on a mobile terminal. Under both general anesthesia and sedation, heart rate measured by the implantable device showed no significant difference from that measured by the conventional monitor (P＞0.05). However, the temperature measured by the implantable device was higher than the nasal temperature measured by the conventional monitor (P＜0.001). After surgery, the animals remained in good general condition. No obvious infection was found at the implantation site. Histological examination showed mild local inflammatory cell infiltration. Conclusion The implantable vital-sign monitoring device can be used to monitor ECG, heart rate, and body temperature in miniature pigs under different conditions. Its heart-rate measurements were generally consistent with those of the conventional monitor, and it showed good short-term implantation tolerance.

在医学研究领域中，对动物模型恰当而高效的应用已成为研究成功的关键因素之一^[1]。然而模型动物全实验周期的连续、实时生命体征监测，依然是一个尚未完全解决的难题^[2-3]。大动物生命体征的监测多数需要在束缚或麻醉状态下完成，实验动物容易产生不良应激，影响实验周期中的真实生理参数变化，最终干扰实验结果的准确性^[4-5]。此外，生命体征监测设备也可能因脱落、移位甚至被动物损坏而不能获得相应的监测数据^[6-7]。

国内外的实验动物生理监测领域中，已经出现了一些小型化、智能化监护设备开发和研究，通过对心电、心音、脉搏等生理指标进行采集并进行自动化处理，提取出有价值的生命生理信息特征^[8-11]。部分研究开发了植入式监测设备，可监测到体表无法监测的生命体征或可实现连续监测^[12]。但所展示的植入监测设备结构精细且复杂，且植入手术对动物创伤较大，推广范围相对有限^[13]。研发多参数、可连续监测、高性价比的植入式实验动物多模态生命体征监测设备，将会推动各类相关研究的拓展和深化^[14]。

本研究拟设计一种可植入式多模态生命体征监测设备(下文简称可植入式监测设备)，通过将其植入小型猪心前区皮下，可以在麻醉、镇静和清醒状态下观察其监测心电、体温等生理指标，旨在实现对动物不同状态下的持续生理指标监测。

1 材料与方法

1.1 可植入式监测设备的设计

1.1.1 硬件设计

可植入式生命体征监测设备由传感器、微处理器、蓝牙通信模块、充电式锂电池、电源管理和充电模块组成，总体结构见图1。传感器由1个单导联心电传感器和1个体温传感器组成，2个固定电极分别位于设备的两端用以采集心电信号。传感器内放置1个电子体温探头，可显示探头表面和探头核心温度，可在体内条件下持续监测温度。心电信号经差分可变增益放大器放大后，输入模数转换器(analog-to-digital converter，ADC)将生物电信号和体温信号转为数字信号，输入蓝牙模块并发送至智能终端。设备使用可充电式片状锂电池，1次充电后可连续使用40 h。设备可使用2种充电方式，其中有线方式可适配于普通串行总线(universal serial bus，USB)充电器，无线方式通过感应金属线圈给主机充电。设备不设物理开关，其启停由充电线路控制。当连接充电器时，设备自动停止工作并进入充电状态；充电结束后，设备自动开始工作，直至电量耗尽。

1.1.2 软件的设计

显示控制软件为安卓系统微信小程序软件，可显示正在测量的生命体征和心电波形，并实现账号管理和设备连接，软件适用于支持安卓或鸿蒙系统的智能手机或平板电脑等智能终端。

1.1.3 设备的封装

传感器外壳材料为聚碳酸酯/丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(polycarbonate/acrylonitrile butadiene styrene，PC/ABS)，电极材料使用尼龙镀金，充电导线表面材料为聚乙烯，导线为铜制，充电线圈使用有机硅胶改性树脂包覆。

1.2 可植入式监测设备的性能和功能

可植入式监测设备可选用无线充电款和有线充电款，分别使用无线线圈充电和USB有线充电，电池工作时间≥40 h。心率测量范围30 ~ 300/min；体温显示范围32.0 ~ 42.9℃。在系统性能方面，蓝牙连接建立时间3.47 s，无障碍传输距离10 m。配套软件可实现蓝牙配对、多参数生理数据的实时波形与数值显示，并具备监护数据的记录、存储及回放功能。见图2。

1.3 可植入式监测设备的动物实验验证

1.3.1 研究设计

为验证新型可植入式监测设备所测生命体征的准确性，本研究设计一种自身对照实验，在使用可植入设备和现有监护仪的同时，采集实验动物生命体征并配对比较同一采集时间的生命体征数据。

1.3.2 样本量估计

样本量基于配对t检验，效应量为心率值，查阅文献巴马小型猪麻醉诱导平稳期的心率可达90 ~ 120/min，与之前本课题组所做包含3只小型猪的预实验所测得心率数值接近^[15]。采用SPSS 22.0 Sample Power模块进行估算，设定显著性水平(α)为0.05，检验效能(1-β)为0.90，等效性界值参考医用电气设备相关国际标准^[16]设定为心率总体均数的5%，即效应量(d)为5.25 min，配对差值的标准差(σ_d)根据预实验数据估算为13.65 次/min。组内相关系数根据预实验(测量条件与本研究相同)计算为0.98。考虑到每只动物计划进行12次重复测量，经校正后计算得出所需最小动物数量为4只。

1.3.3 实验动物

研究选用10 ~ 12月龄、雄性巴马小型猪4头，体质量(32.28±0.26) kg。提供单位：北京实创世纪小型猪养殖基地，许可证号：SCXK(京)2018-0011；动物在解放军总医院医学创新研究部饲养和实验，实验单位使用许可证号：SYXK(军)2017-0017。实验前动物在温度22 ~ 24℃与湿度60%可控的实验环境中适应性饲养至少7 d，术前禁食12 h，但可自由饮水。动物实验操作已经解放军总医院实验动物福利伦理委员会批准(编号：2020-X16-27)。

1.3.4 手术和监测方法

实验动物采用全身麻醉。诱导药物：盐酸替来他明和盐酸唑拉西泮(维克贸易，法国)，以专用稀释液溶解至50 mg/mL，麻醉剂量0.2 mL/kg，肌肉内注射。以睫毛反射消失为麻醉诱导成功，深度镇静下行耳缘静脉穿刺建立静脉通路；行气管插管术后连接动物麻醉机(德尔格Fabius Plus XL，德国)行机械通气，潮气量300 mL，呼吸频率16/min。麻醉维持药物：1.5%七氟烷(恒丰强生物，中国)吸入维持麻醉。麻醉成功后，使用多功能监护仪(迈瑞BeneVision N17，中国)监测小型猪舌尖脉搏氧饱和度；体温模块测量鼻腔温度；股动脉置管测量连续动脉血压；呼吸机测定呼吸频率及潮气量。左侧胸部备皮，碘酒、乙醇消毒后铺单。自胸骨左缘向同侧腋窝方向做长度5 cm皮肤切口，钝性分离皮下组织制作囊袋，充分止血并以碘伏溶液冲洗空腔，将灭菌处理后的植入式监测设备置入囊袋并以缝线固定于深层组织表面，丝线缝合切口。设备植入后，使用手机终端对植入设备进行无线连接，测量心电、心率、体温等生命体征。实验中每5 min记录一次生命体征，在动物处于全麻状态下测试30 min后，调整七氟烷浓度，减浅麻醉待动物恢复自主呼吸，对处于镇静作用下的动物继续监测其生命体征30 min。停止吸入七氟烷，拔除动、静脉置管并包扎伤口。待实验动物苏醒后拔除气管插管，送入饲养笼内观察其生理活动，测量并观察生命体征度数直至植入设备电量耗尽。

1.3.5 植入区域病理标本的采集

术后7 d，将实验动物深度全身麻醉后沿原切口切开，将植入物取出，切取植入部位周围皮下和肌肉组织标本，大小5 cm×5 cm×3 cm，经苏木素-伊红(hematoxylin and eosin staining，HE)染色后白光显微镜下观察病理结果。见图3。

1.3.6 随机化、盲法和质控措施

动物从养殖基地运抵后，使用随机数法予以编号并称重。实验前一天对入选动物进行检查，如实验动物出现发热、睡眠、饮食异常，或拟手术部位存在伤口、感染等情况，则被排除在本研究之外。全部4次实验都由同样2位研究者完成动物麻醉和植入手术操作，第3位研究者负责生命体征数据的记录，第4位研究者只进行数据统计分析而不参与实验操作。

1.3.7 结果指标

本研究的主要结果为可植入式监测设备和对照监护仪所测心率、体温数值和心电波形。其他结果包括实验动物术后大体生理状态和植入部位病理结果。

1.3.8 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以\overline{x} ± s表示，两组间比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 可植入式监测设备稳定监测生命体征

可植入式监测设备在监测过程中可实时测量并显示心电图波形、心率和体温数值等生命体征指标，并可在手机小程序和平板应用程序中切换使用。在全麻和镇静状态下，可植入式监测设备所测心率和监护仪均可稳定连接(图4A)。动物恢复自由运动后，植入式监测设备可继续对生命体征进行观察，而此时常规监护仪无法稳定连接(图4B)。

2.2 可植入式监测设备对心率和体温的测量情况

将两种生命体征监测方法所测得心率和体温进行比较，共收集有效生命体征48组，镇静状态下和插管全麻下各24组。全身麻醉状态下，可植入设备监测心率与监护仪监测心率差异无统计学意义[(137.29±18.08)/min vs (136.92±17.61)/min，P=0.611)，可植入设备所测体温高于监护仪所测鼻腔温度[(38.06±0.40)℃ vs (37.00±0.51)℃，P＜0.001]。镇静状态下植入设备所示心率与监护仪所示心率差异无统计学意义[(114.32±21.05)/min vs (114.56±21.30)/min，P=0.466]，可植入设备所测体温则高于监护仪所测鼻腔温度[(37.21±0.46)℃ vs (35.36±0.52)℃，P＜0.001]。见表1。

2.3 可植入式监测设备植入后的大体和病理效果

手术过程顺利，植入设备均成功固定于皮下囊袋内，设备与局部组织贴合良好。麻醉状态和镇静状态下可实现生命体征的稳定监测，动物清醒后运动干扰增多，但仍可继续间断观察生命体征。设备植入实验动物皮下后，未出现传感器相关感染症状，所有实验动物均保持自主进食、饮水、睡眠等行为，表明该植入设备及其手术对动物无明显伤害。对植入物周围的组织进行HE染色后显微镜下观察，可见表皮层被覆角化的鳞状上皮组织，真皮层可见毛囊皮脂腺结构，胶原纤维间隙增大伴少量的炎症细胞浸润，皮下组织-脂肪组织内可见中量的炎症细胞浸润。见图5。

3 讨论

可植入式设备在近些年开始应用于实验动物的生理监测，并在一些动物模型中取得了一些进展^[17-18]。出于尽量避免对动物的生命体征产生干扰，已开发出一些非接触性的生命体征监测设备，但仍不能避免对动物体位和动作的限制，植入式的监测设备仍具有不可替代性^[19]。本研究中将可植入式多模态生理监测设备应用于小型猪模型，实现了心电波形、心率和体温的连续监测，在麻醉和镇静状态下监测稳定而准确，在动物清醒后亦可实现间断动态监测(图4B)。实验过程中未出现明确的感染、异物反应和其他对动物的伤害。

本研究中可植入式监测设备所测得的心率数据与常规监护仪有少量差异，其原因可能是监测过程中动物呼吸运动产生的干扰。而体温测量数值在趋势上保持一致，但植入设备的所测温度高于监护仪测量值，可能因监护仪的温度探头位于小型猪鼻孔内，表面无组织覆盖，其裸露的金属探头在潮湿环境下受黏膜水分蒸发的影响局部温度较低所致。当实验动物从全麻状态变为镇静状态后，其自主呼吸产生的气流进一步扩大了这种降温效应。

随着微电子技术的进步，可植入式生理监测设备的开发和可穿戴设备一样进展迅速。Wetterling等^[20]探讨了皮下传感器在充血性心力衰竭患者管理中的潜在应用价值，将其与血管内植入式传感器及可穿戴设备进行比较分析后为皮下传感器在监测成本、侵入性风险及患者长期依从性之间提供了更优的折中方案，其提供的生理参数趋势信息与深植传感器具有相似性。Joosung等^[21]介绍了一种可完全植入皮下的机械-心电图传感器，实现了在单一设备上同步测量机械心电与标准心电信号。Shi等^[22]开发了一种微型植入式遥测生物传感器，用于长期、双模态监测核心体温与运动活动。这几种有效的连续生命体征监测设备主要实验对象是大鼠或者小鼠，针对小型猪等较大体型的多模态生命体征监测设备尚待报道。其他一些基于小型猪或犬的报道，其设备功能聚焦于实现复杂治疗或者监测目的，其植入手术的方法为内脏或血管内植入，与皮下植入设备相比，创伤和成本更高^[23-24]。在常用的基于蓝牙的无线通信方法中，皮下植入可以有效降低充电难度和提高通信距离^[25]。Zhang等^[26]提出的一种基于固定体位的猕猴的生命体征监测系统，与心电图“金标准”相比，其心率估计的平均绝对误差0.77/min。本研究所介绍可植入式监测设备可提供5 ~ 10 m的有效传输距离，所测心率与常规监护仪示数的平均偏差为0.06/min，标准差为2.71/min，在测量精度上有一定优势。

小型猪的前胸壁和人类有较大差距，呈“V”形结构，顶端为突出的胸骨，而两侧为较为平坦的肋骨和肌肉组织^[27]。本研究将扁平式设备埋置于皮下组织，可紧密贴附于胸壁，肌肉不受前肢运动的影响^[28]。此部位距离心脏搏动部位最近，心电信号更加明显，体温指标也更接近中心体温，是一处较好的植入监测部位^[29]。在植入过程中使用缝线将设备固定在胸壁组织上，减少了相对移动产生的测量偏移。

传感器外壳使用PC/ABS材质，这种低成本的塑料在医疗设备中经常被用到。外壳的形状上尽量采用圆角倒角设计，减少植入过程中对周围组织造成伤害，尽量避免对皮下组织的挤压、切割，可减少脱出和造成皮肤损伤的可能，并减轻使用过程中因运动导致设备移动对体内造成二次伤害的可能性。为了防止体液渗透，在上盖和下盖增加了L形错层，并在错层间隙内填入医疗用有机硅树脂，在确保易于组装的同时降低了体液渗透到设备内部的可能性。将充电线圈布局于主板表面紧贴外壳，保证与充电器之间的距离尽量小，从而达到更高效的充电效果。对于温度传感器结构处的密封，因为设备体温传感器并未与体液直接接触，可以避免常规接触式传感器与体液接触出现测试不准确的问题。本研究中，线圈部位的温度随着充电时间延长逐渐升高，最高可达到39.7℃，因此选择缩短连续充电时间以避免对植入部位组织造成烧伤。

本研究仍存在局限性。首先，样本量较小(n=4)可能影响统计效力，未来需扩大验证队列；其次，由于在完全清醒状态下，实验动物的运动和叫声会造成干扰，尚不能实现持续稳定监测；第三，对于同样的药物或手术处理，小型猪的心血管反射和人类相比存在差异(如心率变化范围、血管阻力等)，需要进一步进行更长周期的实验验证跨物种适用性^[30-31]。后续研究中，我们将进一步提高设备的抗干扰功能，提高电池的续航时间和通信距离，以期实现长时间的稳定监测。

综上所述，本研究展示了一种改良设计的可植入式多模态生理监测设备，该设备可在较长时间内植入小型猪胸壁皮下组织。植入皮下的多模态生理检测设备具有足够的灵敏度捕捉心电、心率、体温等信号，所得生理指标准确性高。这一研究成果为实验动物的生理监测提供了一种有前景的新型监测技术参考方案。

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